mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2021.019mes-128Research ArticleМЕТОД ЭПИДЕМИОЛОГИЯMETHOD EPIDEMIOLOGYМетод количественной оценки напряженности и длительности иммунитета к SARS-CoV-2 и динамики изменения титров антителMethod for quantitative assessment of protective immunity against SARS-CoV-2, its duration and antibody dynamicsКармишинА. М.KarmishinA. M.

Александр Михайлович Кармишин

ул. Щукинская, д. 5/6, г. Москва, 123182

Alexandr M. Karmishin

Shchukinskaya, 5/6, Moscow, 123182

akarmishin@cspmz.ruНосовН. Ю.NosovN. Yu.

Москва

Moscow

ПоступайлоВ. Б.PostupayloV B

Москва

Moscow

ЖигарловскийБ. А.ZhigarlovskyB. A.

Москва

Moscow

КругловА. А.KruglovA. A.

Москва

Moscow

ПетуховА. Н.PetukhovA. N.

Кострома

Kostroma

Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью Федерального медико-биологического агентстваРоссияCenter for Strategic Planning and Management of Medical and Biological Health Risks of the Federal Medical Biological AgencyRussian FederationВоенная академия радиационной, химической и биологической защитыРоссияMilitary Academy of Radiation, Chemical and Biological DefenseRussian Federation202125102024232512Copyright © Кармишин А.М., Носов Н.Ю., Поступайло В.Б., Жигарловский Б.А., Круглов А.А., Петухов А.Н., 20242024Кармишин А.М., Носов Н.Ю., Поступайло В.Б., Жигарловский Б.А., Круглов А.А., Петухов А.Н.Karmishin A.M., Nosov N.Y., Postupaylo V.B., Zhigarlovsky B.A., Kruglov A.A., Petukhov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/128

Вопросы напряженности и длительности иммунитета зачастую рассматривают на качественном или полуколичественном уровнях. Практически аналогичную ситуацию можно наблюдать и при изучении динамики изменения уровня антител у населения. О наличии иммунитета на момент времени t после инфицирования (вакцинации) судят по уровню антител в сравнении с их референсными значениями. Данный подход не учитывает стохастический характер заболевания человека при действии на него патогена. В то же время не вполне понятно, какой уровень защиты обеспечивает определенный уровень антител. Целью исследования было разработать математическую модель для количественного определения напряженности и длительности иммунитета к SARS-CoV-2. Показано, что описание напряженности и длительности иммунитета распадается на решение двух взаимосвязанных задач: 1) описание количественных характеристик вирулентности патогена и, в частности, SARS-CoV-2; 2) описание динамики изменения титров антител в организме биообъекта. Дается решение этих задач и по экспериментальным данным определяются параметры модели, описывающей динамику изменения титров антител. На базе разработанной модели представлено теоретическое решение задачи о напряженности и длительности иммунитета и отмечено, что для получения количественных оценок рассматриваемых показателей для каждой однотипной группы населения необходимо знать пять параметров двумерной плотности распределения коррелированных непрерывных случайных величин: инфицирующей дозы патогена и титра антител, при которых наступает заболевание и которые к настоящему времени неизвестны.

The level and duration of protective immunity are often analyzed qualitatively or semi-quantitatively. The same strategy is applied to the analysis of antibody dynamics. At some point in time t after exposure or immunization, the presence of immunity against the infection is inferred from the level of specific antibodies by comparing it to a reference value. This approach does not account for the stochastic nature of human disease after exposure to a pathogen. At the same time, it is not fully clear what antibody level should be considered protective. The aim of this study was to develop a mathematical model for quantitative determination of protective immunity against SARS-CoV-2 and its duration. We demonstrate that the problem of describing protective immunity in quantitative terms can be broken down into 2 interrelated problems: describing the quantitative characteristics of a pathogen’s virulence (in our case, the pathogen is SARS-CoV-2) and describing the dynamics of antibody titers in a biological organism. Below, we provide solutions for these problems and identify parameters of the model which describes such dynamics. Using the proposed model, we offer a theoretical solution to the problem of protective immunity and its duration. We also note that in order to quantitatively determine the studied parameters in a homogenous population group, it is necessary to know 5 parameters of the bivariate probability density function for correlated continuous random variables: the infective dose of the pathogen and the antibody titer at which the disease develops and which are still unknown.

SARS-CoV-2COVID-19инфицирующая доза патогенавероятность заболеваниятитр антителнапряженность иммунитетадлительность иммунитетаSARS-CoV-2COVID-19infective doseprobability of diseaseantibody titerprotective immunityimmunity durationReferencesYe Q., Wang B., Mao J., Fu J., Shang S., Shu Q., et al. Epidemiological analysis of COVID-19 and practical experience from China. J Med Virol. 2020 Jul; 92 (7): 755–69. DOI: 10.1002/jmv.25813. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32237160; PMCID: PMC7228220.Ye Q., Wang B., Mao J., Fu J., Shang S., Shu Q., et al. Epidemiological analysis of COVID-19 and practical experience from China. J Med Virol. 2020 Jul; 92 (7): 755–69. DOI: 10.1002/jmv.25813. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32237160; PMCID: PMC7228220.Li K., Huang B., Wu M., et al. Dynamic changes in anti-SARSCoV-2 antibodies during SARS-CoV-2 infection and recovery from COVID-19. Nat Commun 11, 6044 (2020). Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19943-y.Li K., Huang B., Wu M., et al. Dynamic changes in anti-SARSCoV-2 antibodies during SARS-CoV-2 infection and recovery from COVID-19. Nat Commun 11, 6044 (2020). Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19943-y.Sun B., Feng Y., Mo X., Zheng P., Wang Q., Li P., et al. Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec; 9 (1): 940–8. DOI: 10.1080/22221751.2020.1762515. PMID: 32357808; PMCID: PMC7273175.Sun B., Feng Y., Mo X., Zheng P., Wang Q., Li P., et al. Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec; 9 (1): 940–8. DOI: 10.1080/22221751.2020.1762515. PMID: 32357808; PMCID: PMC7273175.Кармишин А.М., Борисевич И.В., Круглов А.А., Носов Н.Ю., Поступайло В.Б., Жигарловский Б.А. и др. Теоретические аспекты моделирования эпидемии COVID-19. ВВ РХБ защиты. 2020; 4 (90): 73–88.Karmishin A.M., Borisevich I.V., Kruglov A.A., Nosov N.Yu., Postupajlo V.B., Zhigarlovskij B.A., i dr. Teoreticheskie aspekty modelirovanija jepidemii COVID-19. VV RHB zashhity. 2020; 4 (90): 73–88. Russian.Поступайло В.Б., Кармишин А.М., Носов Н.Ю., Жигарловский Б.А.; заявитель и правообладатель. Способ определения количественных характеристик процесса инфицирования населения SARS-CoV-2 в различных странах. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021620762 Российская Федерация; зявл. 05.04.2021; госрегистрация 16.04.2021.Postupajlo V.B., Karmishin A.M., Nosov N.Yu., Zhigarlovskij B.A.; zajavitel' i pravoobladatel'. Sposob opredelenija kolichestvennyh harakteristik processa inficirovanija naselenija SARS-CoV-2 v razlichnyh stranah. Svidetel'stvo o gosudarstvennoj registracii bazy dannyh # 2021620762 Rossijskaja Federacija; zjavl. 05.04.2021; gosregistracija 16.04.2021. Russian.Кармишин А.М., Гуменюк В.И., Макаров М.Л. Теоретические аспекты обоснования количественных показателей опасности аварий потенциально опасных промышленных объектов. Проблемы безопасности и чрезвычайных ситуаций 2019; 2: 51–66.Karmishin A.M., Gumenjuk V.I., Makarov M.L. Teoreticheskie aspekty obosnovanija kolichestvennyh pokazatelej opasnosti avarij potencial'no opasnyh promyshlennyh ob"ektov. Problemy bezopasnosti i chrezvychajnyh situacij 2019; 2: 51–66. Russian.Кармишин А.М., Борисевич И.В., Скворцова В.И., Горяев А.А., Юдин С.М. Вероятность возникновения инфекционного заболевания человека при эпидемии. Медицина экстремальных ситуаций. 2021; 1: 5–11. DOI: 10.47183/ mes.2021.007.Karmishin A.M., Borisevich I.V., Skvorcova V.I., Gorjaev A.A., Judin S.M. Verojatnost' vozniknovenija infekcionnogo zabolevanija cheloveka pri jepidemii. Medicina jekstremal'nyh situacij. 2021; 1: 5–11. DOI: 10.47183/mes.2021.007. Russian.Lei Q., Li Y., Hou H.Y., et al. Antibody dynamics to SARS–CoV–2 in asymptomaticCOVID–19infections. Allergy. 2021; 76: 551–61. Aailable from: https://doi.org/10.1111/all.14622.Lei Q., Li Y, Hou H.Y., et al. Antibody dynamics to SARS–CoV–2 in asymptomaticCOVID–19infections. Allergy. 2021; 76: 551–61. Aailable from: https://doi.org/10.1111/all.14622.Дронина А.М., Гузовская Т.С., Северинчик И.В., Бандацкая М.И., Чистенко Г.Н. Основы иммунопрофилактики: учебно-методическое пособие. Минск: БМГУ, 2019; 138 с.Dronina A.M., Guzovskaja T.S., Severinchik I.V., Bandackaja M.I., Chistenko G.N. Osnovy immunoprofilaktiki: uchebno-metodicheskoe posobie. Minsk: BMGU, 2019; 138 s. Russian.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гам-КОВИД-Вак. Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Aailable from: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=44bf0ff3-f94e-4c42-954e-a4c53811576c&t. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Instrukcija po medicinskomu primeneniju lekarstvennogo preparata Gam-KOVID-Vak. Kombinirovannaja vektornaja vakcina dlja profilaktiki koronavirusnoj infekcii, vyzyvaemoj virusom SARS-CoV-2. Aailable from: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=44bf0ff3-f94e-4c42-954ea4c53811576c&t. (Ssylka aktivna na 22 aprelja 2021). Russian.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «ЭпиВакКорона». Вакцина на основе пептидных антигенов для профилактики COVID-19. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fa7efa73-4f93-4e05-b467-03998160616d&t. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Instrukcija po medicinskomu primeneniju lekarstvennogo preparata «JepiVakKorona». Vakcina na osnove peptidnyh antigenov dlja profilaktiki COVID-19. Dostupno po ssylke: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fa7efa73-4f93-4e05-b467-03998160616d&t. (Ssylka aktivna na 22 aprelja 2021). Russian.REG 174 information for UK healthcare professionals. Aailable from: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/978194/uk-HCP-covid-19-vaccine-astrazeneca-reg174_proposed_14_Apr_2021.pdf. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).REG 174 information for UK healthcare professionals. Aailable from: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/978194/uk-HCPcovid-19-vaccine-astrazeneca-reg174_proposed_14_Apr_2021.pdf. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Fact sheet for recipients and caregivers emergency use authorization (EUA) of the Moderna covid-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19) in individuals 18 years of age and older. Aailable from: https://www.modernatx.com/covid19vaccine-eua/eua-fact-sheet-recipients.pdf. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Fact sheet for recipients and caregivers emergency use authorization (EUA) of the Moderna covid-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19) in individuals 18 years of age and older. Aailable from: https://www.modernatx.com/covid19vaccine-eua/eua-fact-sheet-recipients.pdf. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Fact sheet for recipients and caregivers emergency use authorization (EUA) of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine to prevent Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in individuals 16 years of age and older. Aailable from: https://www.fda.gov/media/144414/download. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Fact sheet for recipients and caregivers emergency use authorization (EUA) of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine to prevent Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in individuals 16 years of age and older. Aailable from: https://www.fda.gov/media/144414/download. (Ссылка активна на 22 апреля 2021).Кармишин А.М., Киреев В.А., Березин Г.И., Афанасьев Р.В. Математические методы фармакологии, токсикологии и радиобиологии. М.: ООО «АПР», 2011; 330 с.Karmishin A.M., Kireev V.A., Berezin G.I., Afanasev R.V. Matematicheskie metody farmakologii, toksikologii i radiobiologii. M.: OOO «APR», 2011; 330 s. Russian.Кармишин А.М. К вопросу о безопасной дозе токсичных химических веществ. В сборнике: В. Р. Рембовский, редактор. Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 17 февраля 2017 г., г. Санкт-Петербург. СПб.: Изд. Политехн. ун-та, 2017; с. 64–66.Karmishin A.M. K voprosu o bezopasnoj doze toksichnyh himicheskih veshhestv. V sbornike: V. R. Rembovskij, redaktor. Materialy Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii, posvjashhennoj 55-letiju FGUP «NII GPJeCh» FMBA Rossii, 17 fevralja 2017 g., g. Sankt-Peterburg. SPb.: Izd. Politehn. un-ta, 2017; s. 64–66. Russian.Кармишин А.М., Носов Н.Ю., Жигарловский Б.А., Поступайло В.Б. Безопасная доза токсичных химических веществ. В сборнике: Материалы I Национального конгресса с международным участием по экологии человека, гигиене и медицине окружающей среды «СЫСИНСКИЕ ЧТЕНИЯ — 2020» Москва, 19-20 ноября 2020 г. М.: ФГБУ «ЦСП» ФМБА России, 2020; с. 168–72.Karmishin A.M., Nosov N.Yu., Zhigarlovskij B.A., Postupajlo V.B. Bezopasnaja doza toksichnyh himicheskih veshhestv. V sbornike: Materialy I Nacional'nogo kongressa s mezhdunarodnym uchastiem po jekologii cheloveka, gigiene i medicine okruzhajushhej sredy «SYSINSKIE ChTENIJa — 2020» Moskva, 19-20 nojabrja 2020 g. M.: FGBU «CSP» FMBA Rossii, 2020; s. 168–72. Russian.Комбарова С.Ю., Алешкин А.В., Новикова Л.И., Бочкарева С.С., Карпов О.Э., Пулин А.А., и др. Динамика антител к различным антигенам коронавируса SARS-CoV-2 у больных с подтвержденной инфекцией Covid-19. 2020. COVID19- PREPRINTS.MICROBE.RU. Доступно по ссылке: https://doi.org/10.21055/preprints-3111756.Kombarova S.Yu., Aleshkin A.V., Novikova L.I., Bochkareva S.S., Karpov O.Ye., Pulin A.A., i dr. Dinamika antitel k razlichnym antigenam koronavirusa SARS-CoV-2 u bol'nyh s podtverzhdennoj infekciej Covid-19. 2020. COVID19-PREPRINTS.MICROBE.RU. Dostupno po ssylke: https://doi.org/10.21055/preprints-3111756. Russian.Попова А.Ю., Ежлова Е.Б., Мельникова А.А., Андреева Е.Е., Комбарова С.Ю., Лялина Л.В., и др. Коллективный иммунитет к SARS-CoV-2 жителей Москвы в эпидемический период COVID-19. Инфекционные болезни. 2020; 18 (4): 8–16. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-4-8-16.Popova A.Yu., Ezhlova E.B., Melnikova A.A., Andreeva E.E., Kombarova S.Yu., Ljalina L.V., i dr. Kollektivnyj immunitet k SARS-CoV-2 zhitelej Moskvy v jepidemicheskij period COVID-19. Infekcionnye bolezni. 2020; 18 (4): 8–16. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-4-8-16. Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.