mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2023.017mes-162Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHЛечебная эффективность Н-холинолитика N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина на моделях некардиогенного отека легкихTherapeutic efficacy of N-cholinolitic drug N,N-diethyl-5,5-diphenyl-2-pentynylamine in models of non-cardiogenic pulmonary edemaМелиховаМ. В.MelikhovaM. V.

 Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

КрасновК. А.KrasnovК. А.

Константин Андреевич Красновул. Бехтерева, д. 1/2, к. 54, г. Санкт-Петербург, 199106

Konstantin A. KrasnovBekhtereva, 1/2, k. 54, Saint-Petersburg, 199106

krasnov_tox@mail.ruРожкоМ. А.RozhkoМ. А.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

ЛапинаН. В.LapinaN. V.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

КрасноваА. А.КrasnovaА. А.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

Научно-клинический центр токсикологии имени С. Н. Голикова Федерального медико-биологического агентстваРоссияGolikov Research Clinical Center of Toxicology of the Federal Medical Biological AgencyRussian Federation2023271020242529197Copyright © Мелихова М.В., Краснов К.А., Рожко М.А., Лапина Н.В., Краснова А.А., 20242024Мелихова М.В., Краснов К.А., Рожко М.А., Лапина Н.В., Краснова А.А.Melikhova M.V., Krasnov К.А., Rozhko М.А., Lapina N.V., Кrasnova А.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/162

Существующие методы лечения некардиогенного отека легких (НКОЛ) недостаточно эффективны. Препарат N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина   гидрохлорид (ДДПА) из группы н-холинолитиков представляет интерес как потенциальное средство для лечения токсического отека легких (ТОЛ).   Целью исследования было определить его лечебную эффективность на моделях ТОЛ у животных. ТОЛ вызывали у белых крыс внутрибрюшинным введением тиомочевины или ингаляцией диоксида азота. Лечение животных проводили путем ингаляции водного раствора ДДПА. Эффективность оценивали по выживаемости и гравиметрическим параметрам легких у животных. Результаты оценивали на основе описательной статистики, используя критерий Стьюдента. На модели НКОЛ, вызванного тиомочевиной, препарат, введенный после отравления, повышал выживаемость животных и статистически значимо снижал степень гидратации легких (149% против 262,5% у нелеченых животных). На модели НКОЛ, вызванном диоксидом   азота, препарат значимо повышал выживаемость крыс в период от 0 до 5 ч, однако в течение 24 ч различие становилось недостоверным. Через 5 ч после NO2-затравки у леченных животных частота дыхания и легочные коэффициенты были ниже на 15–20%, чем у животных без лечения. Применение ДДПА увеличивало выживаемость и улучшало общее состояние животных на обеих моделях ТОЛ, но на тиомочевинной модели результаты лечения были лучше, чем на NO2-модели ТОЛ. Это различие можно объяснить более глубоким и более деструктивным характером повреждений легочной ткани, вызываемых двуокисью азота, по сравнению с тиомочевиной. Таким образом, применение ДДПА может быть перспективно на догоспитальном этапе при поражении пульмонотоксикантами.

The existing non-cardiogenic pulmonary edema (NCPE) treatment methods are not sufficiently effective. N,N-Diethyl-5,5-diphenyl-2-pentynylamine hydrochloride  (DDPA), the N-cholinolitic drug, is of interest as a potential remedy for treatment of toxic pulmonary edema (TPE). The study was aimed to determine therapeutic efficacy of the drug in animal TPE models. TPE in white rats was induced through intraperitoneal thiourea injection or nitrogen dioxide inhalation. Treatment of  animals involved inhalation of the DDPA aqueous solution. The efficacy was estimated based on the animals’ survival rate and lung gravimetry data. The results were assessed based on descriptive statistics using the Student's t-test. In the model of thiourea-induced NCPE, the drug administered after the toxic exposure increased the animals’ survival rate and significantly decreased lung hydration levels (149% vs. 262.5% in non-treated animals). In the model of nitrogen dioxide- induced NCPE, the drug significantly increased the rats’ survival rate within the period between 0 and 5 h, however, the differences became non-significant within 24 h. The treated animals had 15–20% lower respiratory rate and pulmonary coefficients than non-treated animals 5 h after the NO2 exposure. The use of DDPA improved the survival rate and overall health in both TPE models, however, the thiourea-based model showed better treatment outcomes compared to the NO2–based model. Such differences can be explained by the deeper and more disruptive nature of the lung tissue injury caused by nitrogen dioxide compared to that caused by thiourea. Thus, the use of DDPA in individuals with injuries induced by pulmonotoxic chemicals may be promising at the prehospital stage

токсический отек легкихмодельNN-диэтил-55-дифенил-2-пентиниламинингаляцияtoxic pulmonary edemamodelNN-diethyl-55-diphenyl-2-pentynylamine hydrochlorideinhalationГосударственный контракт № 2124388100122000000000000/64.020.21.9 от 02.11.2021 «Разработка новых средств антидотной терапии токсического отека легких» (шифр «Туман»).ReferencesBernard GR, Artigas A, Brigham KL. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. Amer J Resp Crit Care Med. 1994; 149 (3): 818–24.Bernard GR, Artigas A, Brigham KL. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. Amer J Resp Crit Care Med. 1994; 149 (3): 818–24.Ярошецкий А. И., Грицан А. И., Авдеев С. Н., Власенко А. В., Еременко А. А., Заболотских И. Б., и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс- синдрома. Анестезиология и реаниматология. 2020; 2: 5–39.Jarosheckij AI, Grican AI, Avdeev SN, Vlasenko AV, Eremenko AA, Zabolotskih IB, i dr. Diagnostika i intensivnaja terapija ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Anesteziologija i reanimatologija. 2020; 2: 5–39. Russian.Коровин А. Е., Новицкий А. А., Макаров Д. А. Острый респираторный дистресс-синдром. Современное состояние проблемы. Клиническая патофизиология. 2018; 24 (2): 32–41.Korovin AE, Novickij AA, Makarov DA. Ostryj respiratornyj distress- sindrom. Sovremennoe sostojanie problemy. Klinicheskaja patofiziologija. 2018; 24 (2): 32–41. Russian.Пугач В. А., Чепур С. В., Тюнин М. А., Власов Т. Д., Степанов А. В., Никишин А. С., и др. Молекулярно-клеточные основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома. Современные подходы к патогенетической терапии. Патогенез. 2021; 19 (4): 4–14.Pugach VA, Chepur SV, Tjunin MA, Vlasov TD, Stepanov AV, Nikishin AS, i dr. Molekuljarno-kletochnye osnovy patogeneza ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Sovremennye podhody k patogeneticheskoj terapii. Patogenez. 2021; 19 (4): 4–14. Russian.Торкунов П. А., Шабанов П. Д. Токсический отек легких: патогенез, моделирование, методология изучения. Обзоры по клинической фармакологи и лекарственной терапии. 2008; 8 (2): 3–54.Torkunov PA, Shabanov PD. Toksicheskij otek legkih: patogenez, modelirovanie, metodologija izuchenija. Obzory po klinicheskoj farmakologi i lekarstvennoj terapii. 2008; 8 (2): 3–54. Russian.Куценко С. А. Основы токсикологии. СПб.: Издательство Фолиант, 2004; 720 с.Kucenko SA. Osnovy toksikologii. SPb.: Izdatel'stvo Foliant, 2004; 720 s. Russian.Толкач П. Г., Сизова Д. Т., Башарин В. А., Чепур С. В., Венгерович Н. Г., Алешина О. И., Иванов И. М., Чайкина М. А. Роль аквапорина-5 в формировании отека легких различного генеза. Успехи современной биологии. 2022; 142 (2): 193–8.Tolkach PG, Sizova DT, Basharin VA, Chepur SV, Vengerovich NG, Aleshina OI, Ivanov IM, Chajkina MA. Rol' akvaporina-5 v formirovanii oteka legkih razlichnogo geneza. Uspehi sovremennoj biologii. 2022; 142 (2): 193–8. Russian.Куценко С. А., редактор. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. СПб.: Издательство ФОЛИАНТ, 2004; 528 с.Kucenko SA, redaktor. Voennaja toksikologija, radiobiologija i medicinskaja zashhita. SPb.: Izdatel'stvo FOLIANT, 2004; 528 s. Russian.Башарин В. А., Чепур С. В., Щёголев А. В., Харитонов М. А., Толкач П. Г., Юдин М. А., и др. Роль и место респираторной поддержки в схемах терапии острого легочного отека,вызванного ингаляционным воздействием токсичных веществ. Воен.-мед. журн. 2019; 11: 26–32.Basharin VA, Chepur SV, Shhjogolev AV, Haritonov MA, Tolkach PG, Judin MA, i dr. Rol' i mesto respiratornoj podderzhki v shemah terapii ostrogo legochnogo oteka, vyzvannogo ingaljacionnymvozdejstviem toksichnyh veshhestv. Voen.-med. zhurn. 2019; 11: 26–32. Russian.Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: «Новая Волна», 2006; 1206 с.Mashkovskij MD. Lekarstvennye sredstva. M.: «Novaja Volna», 2006; 1206 s. Russian.Власенко А. В., Евдокимов Е. А., Родионов Е. П. Современные алгоритмы респираторной поддержки при ОРДС различного генеза (лекция). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020. 17 (4): 41–58.Vlasenko AV, Evdokimov EA, Rodionov EP. Sovremennye algoritmy respiratornoj podderzhki pri ORDS razlichnogo geneza (lekcija). Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2020. 17 (4): 41– 58. Russian.Пугач В. А., Чепур С. В., Тюнин М. А., Власов Т. Д., Степанов А. В., Никишин А. С., и др. Молекулярно-клеточные основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома. Современные подходы к патогенетической терапии. Патогенез. 2021; 19 (4): 4–14 DOI: 10.25557/2310- 0435.2021.04.4-14.Pugach VA, Chepur SV, Tjunin MA, Vlasov TD, Stepanov AV, Nikishin AS, i dr. Molekuljarno-kletochnye osnovy patogeneza ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Sovremennye podhody k patogeneticheskoj terapii. Patogenez. 2021; 19 (4): 4–14 DOI: 10.25557/2310-0435.2021.04.4-14. Russian.Власенко А. В., Евдокимов Е. А., Родионов Е. П. Современные принципы коррекции гипоксии при ОРДС различного генеза. Часть 1. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17 (3): 61–78.Vlasenko AV, Evdokimov EA, Rodionov EP. Sovremennye principy korrekcii gipoksii pri ORDS razlichnogo geneza. Chast' 1. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2020; 17 (3): 61–78. Russian.Шербашов К. А., Башарин В. А., Марышева В. В., Коньшаков Ю. О., Шабанов П. Д. Экспериментальная оценка эффективности антигипоксантов при токсическом отеке легких, вызванном оксидом азота (IV). Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016; 14 (2): 65–68.Sherbashov KA, Basharin VA, Marysheva VV, Konshakov JuO, Shabanov PD. Jeksperimental'naja ocenka jeffektivnosti antigipoksantov pri toksicheskom oteke legkih, vyzvannom oksidom azota (IV). Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. 2016; 14 (2): 65–68. Russian.Толкач П. Г., Башарин В. А., Чепур С. В., Потапов П. К., Сизова Д. Т., Димитриев Ю. В. Оценка эффективности седативных препаратов для коррекции токсического отека легких у лабораторных животных при интоксикации продуктами пиролиза фторопласта-4. Успехи современной биологии. 2021; 141 (1): 32–39.Tolkach PG, Basharin VA, Chepur SV, Potapov PK, Sizova DT, Dimitriev JuV. Ocenka jeffektivnosti sedativnyh preparatov dlja korrekcii toksicheskogo oteka legkih u laboratornyh zhivotnyh pri intoksikacii produktami piroliza ftoroplasta-4. Uspehi sovremennoj biologii. 2021; 141 (1): 32–39. Russian.Дубровский К. А. Оценка эффективности 5-фторурацила и эмодина для коррекции токсического отека легких у крыс при интоксикации продуктами пиролиза фторопласта-4 / Известия Российской военно-медицинской академии. 2022; 41 (S2): 144–7.Dubrovskij KA. Ocenka jeffektivnosti 5-ftoruracila i jemodina dlja korrekcii toksicheskogo oteka legkih u krys pri intoksikacii produktami piroliza ftoroplasta-4 / Izvestija Rossijskoj voenno- medicinskoj akademii. 2022; 41 (S2): 144–7. Russian.Баринов В. А., Бонитенко Е. Ю., Белякова Н. А., Родченкова П. В., Тоньшин А. А., Панфилов А. В., и др. Использование перфторуглеродных жидкостей в лечении респираторногодистресс-синдрома. Российский биомедицинский журнал. 2022; 23 (1): 515–55.Barinov VA, Bonitenko EYu, Beljakova NA, Rodchenkova PV, Tonshin AA, Panfilov AV, i dr. Ispol'zovanie perftoruglerodnyh zhidkostej v lechenii respiratornogo distress-sindroma. Rossijskij biomedicinskij zhurnal. 2022; 23 (1): 515–55. Russian.Каркищенко В. Н., Помыткин И. А., Гасанов М. Т., Степанова О. И., Клёсов Р. А., Огнева Н. С., и др. Сочетанное применение лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020; 16 (4): 52–59.Karkishhenko VN, Pomytkin IA, Gasanov MT, Stepanova OI, Kljosov RA, Ogneva NS, i dr. Sochetannoe primenenie lejtragina i legochnogo surfaktanta-BL povyshaet vyzhivaemost' zhivotnyh v modeli fatal'nogo ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Biomedicina. 2020; 16 (4): 52–59. Russian.Земляной А. В., Оникиенко С. Б., Вивуланец Е. В., Варлашова М. Б., Торкунов П. А., Бородавко В. К. Защита от респираторного дистресс-синдрома при ингаляционном отравлении пульмонотоксикантами. Российский биомедицинский журнал. 2020; 21: 613–9.Zemljanoj AV, Onikienko SB, Vivulanec EV, Varlashova MB, Torkunov PA, Borodavko VK. Zashhita ot respiratornogo distress- sindroma pri ingaljacionnom otravlenii pul'monotoksikantami. Rossijskij biomedicinskij zhurnal. 2020; 21: 613–9. Russian.Толкач П. Г., Башарин В. А., Чепур С. В. Экспериментальная модель токсического отёка легких при ингаляции продуктов пиролиза хлорированного парафина. Токсикологический вестник. 2018; 6: 8–11.Tolkach PG, Basharin VA, Chepur SV. Jeksperimental'naja model' toksicheskogo otjoka legkih pri ingaljacii produktov piroliza hlorirovannogo parafina. Toksikologicheskij vestnik. 2018; 6: 8–11. Russian.Колбасов К. С. Экспериментальное обоснование комплексного лекарственного средства для ингаляционного применения при поражениях, вызванных пульмонотоксикантами [диссертация]. СПб., 2016; 214 с.Kolbasov KS. Jeksperimental'noe obosnovanie kompleksnogo lekarstvennogo sredstva dlja ingaljacionnogo primenenija priporazhenijah, vyzvannyh pul'monotoksikantami [dissertacija]. SPb., 2016; 214 s. Russian.Иванов М. Б., Рожко М. А., Лапина Н. В., Мелихова М. В., Беспалов А. Я., Краснов К. А., Вакуненкова О. А., авторы. Заявитель ФГБУН ИТ ФМБА России. Применение N,N- диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида для лечения некардиогенного отека легких: N 2020122970: заявл. 06.07.2020. Патент N 2762495 Российская Федерация, МПК A61K 31/132 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01). 21.12.2021.Ivanov MB, Rozhko MA, Lapina NV, Melihova MV, Bespalov AYa. Krasnov KA, Vakunenkova OA, avtory. Zajavitel' FGBUN IT FMBA Rossii. Primenenie N,N-dijetil-5,5-difenil-2-pentinilamina gidrohlorida dlja lechenija nekardiogennogo oteka legkih: N 2020122970: zajavl. 06.07.2020. Patent N 2762495 Rossijskaja Federacija, MPK A61K 31/132 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01). 21.12.2021. Russian.Лопатько В. С. Предикторы развития токсического отека легких у лабораторных животных при интоксикации веществами пульмонотоксического действия. Известия Российской военно-медицинской академии. 2020; 39 (1): 53–59.Lopatko VS. Prediktory razvitija toksicheskogo oteka legkih u laboratornyh zhivotnyh pri intoksikacii veshhestvami pul'monotoksicheskogo dejstvija. Izvestija Rossijskoj voenno- medicinskoj akademii. 2020; 39 (1): 53–59. Russian.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012; 235 с.Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaja. M.: Grif i K, 2012; 235 s. Russian.Прозоровский В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакол. биол. наркол. 2007; 7 (3–4): 2090–120Prozorovskij VB. Statisticheskaja obrabotka rezul'tatov farmakologicheskih issledovanij. Psihofarmakol. biol. narkol. 2007; 7 (3–4): 2090–120. Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.