mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2022.027mes-178Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHТранскрипционная активность генов ДНК-метилтрансфераз у жителей уральского региона, подвергшихся хроническому радиационному воздействиюTranscriptional activity of DNA-methyltransferase genes in the chronically exposed residents of the ural regionНикифоровВ. С.NikiforovV. S.

Владислав Сергеевич Никифоров

ул. Воровского, д. 68, корп. А, г. Челябинск, 454141

Vladislav S. Nikiforov

Vorovskogo, 68, korp. 1, Chelyabinsk, 454141

nikiforovx@mail.ruБлиноваЕ. А.BlinovaE. A.

г. Челябинск

Chelyabinsk

АклеевA. B.AkleyevA. V.

г. Челябинск

Chelyabinsk

Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства; Челябинский государственный университетРоссияUrals Research Center for Radiation Medicine of the Federal Medical Biological Agency; Chelyabinsk State UniversitRussian Federation2022271020242434449Copyright © Никифоров В.С., Блинова Е.А., Аклеев A.B., 20242024Никифоров В.С., Блинова Е.А., Аклеев A.B.Nikiforov V.S., Blinova E.A., Akleyev A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/178

/

Помимо повреждения генетического аппарата клетки, ионизирующее излучение способно приводить к эпигенетическим изменениям. Распространенной эпигенетической модификацией является метилирование ДНК, играющее важную роль в регуляции клеточных процессов. Метилирование ДНК происходит в последовательностях, богатых CpG-динуклеотидами, и осуществляется при помощи ферментов ДНК-метилтрансфераз. Целью работы было изучить экспрессию мРНК генов ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B) в отдаленные сроки у лиц, подвергшихся хроническому радиационному облучению на р. Тече. Обследование 112 человек было проведено спустя более чем 65 лет после начала хронического облучения. Средняя накопленная доза облучения красного костного мозга составляла 782,0 ± 82,3 мГр, а средняя накопленная доза облучения тимуса и периферических лимфоидных органов — 93,2 ± 13,6 мГр. Возраст людей на время проведения обследования составил 67,9 ± 0,8 лет (54–83 года). Оценку относительного содержания мРНК исследуемых генов проводили с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Установлена прямая корреляция между экспрессией мРНК гена DNMT1 и дозой облучения красного костного мозга (p = 0,04), тимуса и периферических лимфоидных органов (p = 0,02), а также мощностью дозы облучения этих органов (p = 0,05, p = 0,04 соответственно) в период максимального радиационного воздействия. У облученных лиц в диапазоне больших доз (более 1000 мГр) наблюдается значимое увеличение экспрессии мРНК гена DNMT1 относительно группы сравнения (p = 0,02). Полученные результаты могут свидетельствовать о вовлеченности гена DNMT1 в изменение эпигенетического статуса у людей, подвергшихся хроническому радиационному воздействию в отдаленные сроки.

In addition to damaging the genetic apparatus of the cell, ionizing radiation can cause epigenetic alterations. DNA methylation that plays a vital part in regulation of cellular processes is a common epigenetic modification. DNA methylation ensured by DNA methyltransferases occurs in the CpG-rich sequences. The study was aimed to assess mRNA expression of genes encoding DNA methyltransferases (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B) in the chronically exposed individuals who live along the River Techa over a long-term period. A total of 112 people were examined more than 65 years after the beginning of chronic exposure. The average accumulated dose to red bone marrow (RBM) was 782.0 ± 82.3 mGy, and the average accumulated dose to thymus and peripheral lymphoid organs was 93.2 ± 13.6 mGy. The subjects' age at the time of examination was 67.9 ± 0.8 years (54–83 years). The relative mRNA levels for the studied genes were assessed by real- time polymerase chain reaction (real-time PCR). mRNA expression of DNMT1 correlated positively with the dose to RBM (p = 0.04), thymus and peripheral lymphoid organs (p = 0.02), as well as with the dose rate in these organs (p = 0.05, p = 0.04, respectively) during the period of the highest levels of radiation exposure. In individuals exposed in the high dose range (over 1000 mGy) there was a significant increase in the expression of DNMT1 mRNA compared to the comparison group (p = 0.02). The findings may indicate the DNMT1 gene involvement in epigenetic alterations that occur in the chronically exposed people in the long term.

: экспрессия геновхроническое облучениеметилирование ДНКрека Течамалые дозыgene expressionchronic radiation exposureDNA methylationTecha Riverlow dosesРабота выполнена при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства России (Государственный контракт № 27.501.21.2 от 11 июня 2021 г.).The study was supported by the Federal Medical Biological Agency of Russia (Government contract № 27.501.21.2 of June, 11 2021).ReferencesArand J, Spieler D, Karius T, Branco MR, Meilinger D, Meissner A, et al. In vivo control of CpG and non-CpG DNA methylation by DNA methyltransferases. PLOS Genetics. 2012; (8): 1002750. DOI:10.1371/journal.pgen.1002750.Arand J, Spieler D, Karius T, Branco MR, Meilinger D, Meissner A, et al. In vivo control of CpG and non-CpG DNA methylation by DNA methyltransferases. PLOS Genetics. 2012; (8): 1002750. DOI:10.1371/journal.pgen.1002750.Jeltsch A, Jurkowska RZ. New concepts in DNA methylation. Trends in Biochemical Sciences. 2014; 39 (7): 310–18. DOI: 10.1016/j.tibs.2014.05.002.Jeltsch A, Jurkowska RZ. New concepts in DNA methylation. Trends in Biochemical Sciences. 2014; 39 (7): 310–18. DOI: 10.1016/j.tibs.2014.05.002.Chaudhry MA, Omaruddin RA. Differential DNA methylation alterations in radiation-sensitive and -resistant cells. DNA and Cell Biology. 2012; 31 (6): 908–16. DOI: 10.1089/dna.2011.1509.Chaudhry MA, Omaruddin RA. Differential DNA methylation alterations in radiation-sensitive and -resistant cells. DNA and Cell Biology. 2012; 31 (6): 908–16. DOI: 10.1089/dna.2011.1509.López-Nieva P, González-Vasconcellos I, González-Sánchez L, Cobos-Fernández MA, Cobos-Fernández S, Pérez RS, et al. Differential molecular response in mice and human thymocytes exposed to a combined-dose radiation regime. Sci Rep. 2022; (12): 3144. DOI: 10.1038/s41598-022-07166-8.López-Nieva P, González-Vasconcellos I, González-Sánchez L, Cobos-Fernández MA, Cobos-Fernández S, Pérez RS, et al. Differential molecular response in mice and human thymocytes exposed to a combined-dose radiation regime. Sci Rep. 2022; (12): 3144. DOI: 10.1038/s41598-022-07166-8.Chen B, Dai Q, Zhang Q , Yan P, Wang A, Qu L, et al. The relationship among occupational irradiation, DNA methylation status, and oxidative damage in interventional physicians. Medicine (Baltimore). 2022; 98 (39): e17373. DOI: 10.1097/MD.0000000000017373.Chen B, Dai Q, Zhang Q , Yan P, Wang A, Qu L, et al. The relationship among occupational irradiation, DNA methylation status, and oxidative damage in interventional physicians. Medicine (Baltimore). 2022; 98 (39): e17373. DOI: 10.1097/MD.0000000000017373.Peterson EJ, Bogler O, Taylor SM. p53-mediated repression of DNA methyltransferase 1 expression by specific DNA binding. Cancer Res. 2003; 63 (20): 6579–82.Peterson EJ, Bogler O, Taylor SM. p53-mediated repression of DNA methyltransferase 1 expression by specific DNA binding. Cancer Res. 2003; 63 (20): 6579–82.Armstrong CA, Jones GD, Anderson R, Iyer P, Narayanan D, Sandhu J, et al. DNMTs are required for delayed genome instability caused by radiation. Epigenetics. 2012; 7 (8): P. 892–902. DOI: 10.4161/epi.21094.Armstrong CA, Jones GD, Anderson R, Iyer P, Narayanan D, Sandhu J, et al. DNMTs are required for delayed genome instability caused by radiation. Epigenetics. 2012; 7 (8): P. 892–902. DOI: 10.4161/epi.21094.Rugo RE, Mutamba JT, Mohan KN, Yee T, Greenberger JS, Engelward BP. Methyltransferases mediate cell memory of a genotoxic insult. Oncogene. 2011; 30 (6): 751–6. DOI: 10.1038/onc.2010.480.Rugo RE, Mutamba JT, Mohan KN, Yee T, Greenberger JS, Engelward BP. Methyltransferases mediate cell memory of a genotoxic insult. Oncogene. 2011; 30 (6): 751–6. DOI: 10.1038/onc.2010.480.Дегтева М. О., Напье Б. А., Толстых Е. И., Шишкина Е. А., Бугров Н. Г., Крестинина Л. Ю. и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019; 64 (3): 46–53. DOI: 10.12737/article_5cf2364cb49523. 98590475.Degteva MO, Napier BA, Tolstykh EI, Shishkina EA, Bougrov NG, Krestinina LYu, et al. Individual dose distribution in cohort of people exposed as a result of radioactive contamination of the Techa River. Мedical Radiology and Radiation Safety. 2019; 64 (3): 46–53. DOI: 10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475.Degteva MO, Napier BA, Tolstykh EI, Shishkina EA, Shagina NB, Volchkova AYu, et al. Enhancements in the Techa River Dosimetry System: TRDS-2016D code for reconstruction of deterministic estimates of dose from environmental exposures. Health Physics. 2019; 117 (4): 378–87. DOI: 10.1097/HP.0000000000001067.Degteva MO, Napier BA, Tolstykh EI, Shishkina EA, Shagina NB, Volchkova AYu, et al. Enhancements in the Techa River Dosimetry System: TRDS-2016D code for reconstruction of deterministic estimates of dose from environmental exposures. Health Physics. 2019; 117 (4): 378–87. DOI: 10.1097/HP.0000000000001067.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)). Methods. 2001; 25 (4): 402–8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262.Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)). Methods. 2001; 25 (4): 402–8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262.Svedruzic ZM. Dnmt1 structure and function. Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; 101: 221–54. DOI: 10.1016/B978-0-12-387685-0.00006-8.Svedruzic ZM. Dnmt1 structure and function. Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; 101: 221–54. DOI: 10.1016/B978-0-12-387685-0.00006-8.Lee Y, Kim YJ, Choi YJ, Lee JW, Lee S, Cho YH, et al. Radiation-induced changes in DNA methylation and their relationship to chromosome aberrations in nuclear power plant workers. Int J Radiat Biol. 2015; 91 (2): 142–9. DOI: 10.3109/09553002.2015.969847.Lee Y, Kim YJ, Choi YJ, Lee JW, Lee S, Cho YH, et al. Radiation-induced changes in DNA methylation and their relationship to chromosome aberrations in nuclear power plant workers. Int J Radiat Biol. 2015; 91 (2): 142–9. DOI: 10.3109/09553002.2015.969847.Cho YH, Jang Y, Woo HD, Kim YJ, Kim SY, Christensen S, et al. LINE-1 hypomethylation is associated with radiation-induced genomic instability in industrial radiographers. Environ Mol Mutagen. 2018; 60 (2):174–84. DOI: 10.1002/em.22237.Cho YH, Jang Y, Woo HD, Kim YJ, Kim SY, Christensen S, et al. LINE-1 hypomethylation is associated with radiation-induced genomic instability in industrial radiographers. Environ Mol Mutagen. 2018; 60 (2):174–84. DOI: 10.1002/em.22237.Kuzmina NS, Lapteva NSh, Rubanovich AB. Hypermethylation of gene promoters in peripheral blood leukocytes in humans long term after radiation exposure. Environ Res. 2016; 146: 10–17. DOI: 10.1016/j.envres.2015.12.008.Kuzmina NS, Lapteva NSh, Rubanovich AB. Hypermethylation of gene promoters in peripheral blood leukocytes in humans long term after radiation exposure. Environ Res. 2016; 146: 10–17. DOI: 10.1016/j.envres.2015.12.008.Кузьмина Н. С., Лаптева Н. Ш., Русинова Г. Г., Азизова Т. В., Вязовская Н. С., Рубанович А. В. Дозовая зависимость гиперметилирования промоторов генов в лейкоцитах крови лиц, подвергшихся сочетанному воздействию гамма- и альфаизлучений. Генетика. 2018; 54: S22–26. DOI: 10.1134/S0016675818130118.Kuzmina NS, Lapteva NSh, Rusinova GG, Azizova TV, Vyazovskaya NS, Rubanovich AV. Dose dependence of hypermethylation of gene promoters in blood leukocytes in humans exposed to both gamma-radiation and alpha-particles. Genetika. 2018; 54: S22–26. DOI: 10.1134/S0016675818130118.Блинова Е. А., Никифоров В. С., Котикова А. И., Янишевская М. А., Аклеев А. В. Статус метилирования генов апоптоза и интенсивность апоптотической гибели лимфоцитов периферической крови у лиц, подвергшихся хроническому радиационному облучению. Молекулярная биология. 2022; 56 (5): 1–11.Blinova EA, Nikiforov VS, Kotikova AI, Yanishevskaya MA, Akleyev AV. Methylation status of apoptose genes and intensity of apoptotic death of peripheral blood lymphocytes in persons chronically exposed to radiation. Molecular Biology. 2022; 56 (5): 1–11.Никифоров В. С., Блинова Е. А., Аклеев А. В. Транскрипционная активность генов клеточного цикла и апоптоза у хронически облученных лиц, имеющих повышенную частоту TCR-мутантных лимфоцитов. Радиация и риск (Бюллетень национального радиационно- эпидемиологического регистра). 2020; 29 (2): 89–100. DOI: 10.21870/0131-3878-2020-29-2-89-100.Nikiforov VS, Blinova EA, Akleyev AV. The transcriptional activity of cell cycle and apoptosis genes in chronically exposed people with an increased frequency of TCR mutant lymphocytes. Radiation and Risk (Bulletin of the National Radiation and Epidemiological Registry). 2020; 29 (2): 89–100. DOI: 10.21870/0131-3878-2020-29-2-89-100.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.