mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2023.024mes-18Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHПолиморфизм генов контроля интерлейкинов и риск развития опухолевых заболеваний у облученных лицPolymorphism of interleukin control genes and risz of neoplasms in exposed individualsБлиноваЕ. А.BlinovaE. A.

Евгения Андреевна Блинова

ул. Воровского, д. 68, корп. А, г. Челябинск, 454141

Evgenia Andreevna Blinova

Vorovskogo, 68, korp. A, Chelyabinsk, 454141

blinova@urcrm.ruЯнишевскаяМ. А.YanishevskayaM. A.

Челябинск

Chelyabinsk

АклеевА. В.AkleyevA. V.

Челябинск

Chelyabinsk

Уральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентства; Челябинский государственный университетРоссияUrals Research Center for Radiation Medicine of Federal Medical and Biological Agency; Chelyabinsk State UniversityRussian FederationУральский научно-практический центр радиационной медицины Федерального медико-биологического агентстваРоссияUrals Research Center for Radiation Medicine of Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation2023211020242533238Copyright © Блинова Е.А., Янишевская М.А., Аклеев А.В., 20242024Блинова Е.А., Янишевская М.А., Аклеев А.В.Blinova E.A., Yanishevskaya M.A., Akleyev A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/18

Факторы иммунной системы, в том числе секретируемые провоспалительные интерлейкины, обеспечивают противоопухолевый надзор, однако в случае длительного хронического воспаления могут приводить к активации онкогенеза. Полиморфные варианты, располагающиеся в кодирующих и регуляторных областях генов цитокинов, могут влиять на экспрессию гена, стабильность мРНК, структуру и активность белкового продукта, что в свою очередь отражается на клеточном и организменном уровнях. Целью работы было провести поиск связи полиморфных вариантов генов интерлейкинов IL1b (rs1143634), IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800871) с риском развития онкологических заболеваний, а также проанализировать влияние полиморфных локусов на концентрацию сывороточных интерлейкинов. В исследовании приняли участие 585 человек, подвергшихся хроническому радиационному воздействию. Была выявлена связь полиморфного участка IL4 (rs2070874) с концентрацией сывороточного IL4 у лиц, подвергшихся хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию в диапазоне доз на красный костный мозг (ККМ) от 1,17 до 3507 мГр. Содержание сывороточного IL4 у носителей генотипов C/T и T/T в соответствии с доминантной моделью было статистически значимо ниже, чем у носителей генотипа C/C (р = 0,02). Не выявлено связи полиморфных участков rs1143634, rs2069762, rs2070874, rs1800795, rs4073, rs1800871 с риском развития злокачественных новообразований у облученных лиц.

Factors of the immune system, including secreted pro-inflammatory interleukins, enable tumor control. However, against the background of prolonged chronic inflammation, they can trigger oncogenesis. Polymorphic variants in the coding and regulatory regions of cytokine genes can affect gene expression, mRNA stability, structure and activity of the protein product, with consequences on the levels of cells and body as a whole. This study aimed to search for the relation between polymorphic variants of interleukin genes IL1b (rs1143634), IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800871) and risk of cancer, and to analyze the effect of polymorphic loci on concentration of serum interleukins. The study involved 585 persons chronically exposed to radiation. We established association of polymorphic IL4 site (rs2070874) with concentration of serum IL4 in individuals with chronic low dose-rate exposure of the red bone marrow 1.17 to 3507 mGy (mean value — 566 mGy). The content of serum IL4 in people with C/T and T/T genotypes (as per the dominant model) was significantly lower than in those with C/C genotype (p = 0.02). Polymorphic sites rs1143634, rs2069762, rs2070874, rs1800795, rs4073, rs1800871 were not found to be associated with the risk of malignant neoplasms in exposed individuals.

SNPиммунная системазлокачественные новообразованияхроническое радиационное воздействиеотдаленные последствияSNPimmune systemmalignant neoplasmschronic radiation exposurelong-term effectsФинансирование осуществлялось в рамках Федеральной целевой программы «Обеспечение ядерной и радиационной безопасности на 2016–2020 годы и на период до 2030 года» (Государственный контракт № 11.313.21.2 от 15 июня 2021 г.).ReferencesТелетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет. Практическая онкология. 2007; 8 (4): 211–18.Teletaeva GM. Citokiny i protivoopuxolevyj immunitet. Prakticheskaya onkologiya. 2007; 8 (4): 211–18. Russian.Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018; 32 (19–20): 1267–84.Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018; 32 (19–20): 1267–84.Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 (7): 399–416.Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 (7): 399–416.Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Role of interleukin-6 in cancer progression and therapeutic resistance. Tum our Biol. 2016; 37 (9): 11553–72.Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Role of interleukin-6 in cancer progression and therapeutic resistance. Tum our Biol. 2016; 37 (9): 11553–72.Teijeira A, Garasa S, Ochoa MC, Villalba M, Olivera I, Cirella A, et al. IL8, Neutrophils, and NETs in a collusion against cancer immunity and immunotherapy. Clin Cancer Res. 2021; 27 (9): 2383v93.Teijeira A, Garasa S, Ochoa MC, Villalba M, Olivera I, Cirella A, et al. IL8, Neutrophils, and NETs in a collusion against cancer immunity and immunotherapy. Clin Cancer Res. 2021; 27 (9): 2383v93.Briukhovetska D, Dörr J, Endres S, Libby P, Dinarello CA, Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021; 21 (8): 481–99.Briukhovetska D, Dörr J, Endres S, Libby P, Dinarello CA, Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021; 21 (8): 481–99.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011, 144: 646–74.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011, 144: 646–74.Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420: 860–7.Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420: 860–7.Lumniczky K, Impens N, Armengol G, Candeias S, Georgakilas AG, Hornhardt S, et al. Low dose ionizing radiation effects on the immune system. Environment International. 2021; 149: 106212.Lumniczky K, Impens N, Armengol G, Candeias S, Georgakilas AG, Hornhardt S, et al. Low dose ionizing radiation effects on the immune system. Environment International. 2021; 149: 106212.I. Shigematsu C. Kamada Ito N. Effects of A-bomb radiation on the human body. Tokyo: Harwood academic publishers. Bunkodo Co., 1995; 419 s.I. Shigematsu C. Kamada Ito N. Effects of A-bomb radiation on the human body. Tokyo: Harwood academic publishers. Bunkodo Co., 1995; 419 s.Hayashi T, Kusunoki Y, Hakoda M, Morishita Y, Kubo Y, Maki M, et al. Radiation dose-dependent increases in inflammatory response markers in A-bomb survivors. International Journal of Radiation Biology. 2003; 79 (2): 129–36.Hayashi T, Kusunoki Y, Hakoda M, Morishita Y, Kubo Y, Maki M, et al. Radiation dose-dependent increases in inflammatory response markers in A-bomb survivors. International Journal of Radiation Biology. 2003; 79 (2): 129–36.Hayashi T, Morishita Y, Kubo Y, Kusunoki Y, Hayashi I, Kasagi F, et al. Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors. The American Journal of Medicine. 2005; 118 (1): 83–86.Hayashi T, Morishita Y, Kubo Y, Kusunoki Y, Hayashi I, Kasagi F, et al. Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors. The American Journal of Medicine. 2005; 118 (1): 83–86.Senyuk OF, Kavsan VM, Müller WE, Schröder HC. Long-term effects of low-dose irradiation on human health. Cellular and Molecular Biology. 2002; 48 (4): 393–409.Senyuk OF, Kavsan VM, Müller WE, Schröder HC. Long-term effects of low-dose irradiation on human health. Cellular and Molecular Biology. 2002; 48 (4): 393–409.Аклеев А. А. Иммунный статус человека в отдаленном периоде хронического радиационного воздействия. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020; 65 (4): 29–35.Akleev AA. Immunnyj status cheloveka v otdalennom periode xronicheskogo radiacionnogo vozdejstviya. Medicinskaya radiologiya i radiacionnaya bezopasnost'. 2020; 65 (4): 29–35. Russian.Кодинцева Е. А., Аклеев А. А., Блинова Е. А. Цитокиновый профиль лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию, в отдаленные сроки после облучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2021; 61 (5): 506–14.Kodinceva EA, Akleev AA, Blinova EA. Citokinovyj profil' lic, podvergshixsya xronicheskomu radiacionnomu vozdejstviyu, v otdalennye sroki posle oblucheniya. Radiacionnaya biologiya. Radioehkologiya. 2021; 61 (5): 506–14. Russian.Гордеева Л. А., Мун С. А., Воронина Е. Н., Поленок Е. Г., Магатина А. Д., Титов В. А. и др. Ассоциации полиморфизма в генах цитокинов с риском плоскоклеточного рака легкого у мужчин в зависимости от длительности курения. Экологическая генетика. 2018; 16 (1): 60–69.Gordeeva LA, Mun SA, Voronina EN, Polenok EG, Magatina AD, Titov VA, i dr. Associacii polimorfizma v genax citokinov s riskom ploskokletochnogo raka legkogo u muzhchin v zavisimosti ot dlitel'nosti kureniya. Ehkologicheskaya genetika. 2018; 16 (1): 60–69. Russian.Shen Y, Liu Y, Liu S, Zhang A. The association between –330T/G polymorphism of interleukin 2 gene and bladder cancer. DNA and Cell Biology. 2012; 31: 983–7.Shen Y, Liu Y, Liu S, Zhang A. The association between –330T/G polymorphism of interleukin 2 gene and bladder cancer. DNA and Cell Biology. 2012; 31: 983–7.Wei YS, Lan Y, Zhang L, Wang JC. Association of the interleukin-2 polymorphisms with interleukin-2 serum levels and risk of nasopharyngeal carcinoma. DNA and cell biology. 2010; 29 (7): 363–8.Wei YS, Lan Y, Zhang L, Wang JC. Association of the interleukin-2 polymorphisms with interleukin-2 serum levels and risk of nasopharyngeal carcinoma. DNA and cell biology. 2010; 29 (7): 363–8.Song H, Chen L, Cha Z, Bai J. Interleukin 2 gene polymorphisms are associated with non-Hodgkin lymphoma. DNA Cell Biol. 2012; 31 (7): 1279–84.Song H, Chen L, Cha Z, Bai J. Interleukin 2 gene polymorphisms are associated with non-Hodgkin lymphoma. DNA Cell Biol. 2012; 31 (7): 1279–84.Jia Y, Xie X, Shi X, Li S. Associations of common IL4 gene polymorphisms with cancer risk: A meta-analysis. Mol Med Rep. 2017; 16 (2): 1927–45.Jia Y, Xie X, Shi X, Li S. Associations of common IL4 gene polymorphisms with cancer risk: A meta-analysis. Mol Med Rep. 2017; 16 (2): 1927–45.Peng X, Shi J, Sun W, Ruan X, Guo Y, Zhao L, et al. Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget. 2018; 9 (15): 12351–64.Peng X, Shi J, Sun W, Ruan X, Guo Y, Zhao L, et al. Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget. 2018; 9 (15): 12351–64.Moghimi M, Alireza Dastgheib S, Heiranizadeh N, Zare M, Sheikhpour E, H. Neamatzadeh H. Association of IL-8 ‒251T>A (rs4073) polymorphism with susceptibility to gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on 33 case-control studies. Gastroenterol. 2020; 57 (01): 91–99.Moghimi M, Alireza Dastgheib S, Heiranizadeh N, Zare M, Sheikhpour E, H. Neamatzadeh H. Association of IL-8 ‒251T>A (rs4073) polymorphism with susceptibility to gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on 33 case-control studies. Gastroenterol. 2020; 57 (01): 91–99.Аклеев А. В., Киселев М. Ф., редакторы. Медикобиологические и экологические последствия радиоактивного загрязнения реки Теча. М.: Вторая типография ФУ «Медбиоэкстрем», 2001; 531 с.Akleev AV, Kiselev MF, redaktory. Mediko-biologicheskie i ehkologicheskie posledstviya radioaktivnogo zagryazneniya reki Techa. M.: Vtoraya tipografiya FU «Medbioehkstrem», 2001; 531 s. Russian.Дегтева М. О., Напье Б. А., Толстых Е. И., Шишкина Е. А., Бугров Н. Г., Крестинина Л. Ю., и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019; 64 (3): 46–53.Degteva MO, Nape BA, Tolstyx EI, Shishkina EA, Bugrov NG, Krestinina LYu, i dr. Raspredelenie individual'nyx doz v kogorte lyudej, obluchennyx v rezul'tate radioaktivnogo zagryazneniya reki Techi. Medicinskaya radiologiya i radiacionnaya bezopasnost'. 2019; 64 (3): 46–53. Russian.Bland JM. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000; 320 (7247): 1468.Bland JM. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000; 320 (7247): 1468.Аклеев А. А., Блинова Е. А., Аклеев А. В. Однонуклеотидные полиморфизмы как биомаркеры отдаленных радиационноиндуцированных изменений системного иммунитета. Патогенез. 2021; 19 (3): 38–49.Akleev AA, Blinova EA, Akleev AV. Odnonukleotidnye polimorfizmy kak biomarkery otdalennyx radiacionno-inducirovannyx izmenenij sistemnogo immuniteta. Patogenez. 2021; 19 (3): 38–49. Russian.Jain J, Valge-Archer VE, Rao A. Analysis of the AP-1 sites in the IL-2 promoter. J Immunol. 1992; 148 (4): 1240–50.Jain J, Valge-Archer VE, Rao A. Analysis of the AP-1 sites in the IL-2 promoter. J Immunol. 1992; 148 (4): 1240–50.Hinnebusch AG, Ivanov IP, Sonenberg N. Translational control by 5’-untranslated regions of eukaryotic mRNAs. Science. 2016; 352 (6292): 1413–6.Hinnebusch AG, Ivanov IP, Sonenberg N. Translational control by 5’-untranslated regions of eukaryotic mRNAs. Science. 2016; 352 (6292): 1413–6.Robert F, Pelletier J. Exploring the impact of single-nucleotide polymorphisms on translation. Front Genet. 2018; 9: 507.Robert F, Pelletier J. Exploring the impact of single-nucleotide polymorphisms on translation. Front Genet. 2018; 9: 507.Mueller WF, Larsen LS, Garibaldi A, Hatfield GW, Hertel KJ. The Silent Sway of Splicing by Synonymous Substitutions. The Journal of biological chemistry. 2015; 290 (46): 27700–11.Mueller WF, Larsen LS, Garibaldi A, Hatfield GW, Hertel KJ. The Silent Sway of Splicing by Synonymous Substitutions. The Journal of biological chemistry. 2015; 290 (46): 27700–11.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.