mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2024-26-4-49-57mes-225Research ArticleТОКСИКОЛОГИЯTOXICOLOGYИзучение общетоксического действия у крыс при имплантации гемостатического средства на основе хитозанаGeneral toxic effect of a chitosan-based hemostatic agent implanted in ratshttps://orcid.org/0000-0001-9977-6543НосовА. М.NosovA. M.

Носов Артем Михайлович, канд. мед. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

artem_svu06@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9754-1537БондаренкоА. А.BondarenkoA. A.

Бондаренко Анастасия Александровна

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

bondarenko-nastua@yandex.ruКатрецкаяГ. Г.KatretskayaG. G.

Катрецкая Галина Геннадьевна, канд. мед. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

dr.katretskaja@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1584-1748ГоловкоК. П.GolovkoK. P.

Головко Константин Петрович, д-р мед. наук, доцент

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

labws@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9809-0678ШульцА. В.ShultzA. V.

Шульц Алена Викторовна

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

shults.alena24@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5966-3026ВолковаМ. В.VolkovaM. V.

Волкова Марина Викторовна, канд. биол. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

biotech.volkova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9708-2596ЗолотоверхаяЕ. А.ZolotoverkhajaE. A.

Золотоверхая Екатерина Андреевна, канд. биол. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

e.zolotoverkhaja@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7622-0390КубарскаяЛ. Г.KubarskayaL. G.

Кубарская Лариса Георгиевна, канд. мед. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

larkub@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9763-504XБажановаЕ. Д.BazhanovaE. D.

Бажанова Елена Давыдовна, д-р биол. наук

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

bazhanovae@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9942-2742ГайковаО. Н.GaikovaO. N.

Гайкова Ольга Николаевна, д-р мед. наук, проф.

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

olga-gaykova@yandex.ruВоенно-медицинская академия имени С.М. КироваРоссияKirov Military Medical AcademyRussian FederationНаучно-клинический центр токсикологии им. С.Н. Голикова ФМБА РоссииРоссияGolikov Research Clinical Center of ToxicologyRussian FederationХимическая компания «Орион»РоссияOrion Chemicals LtdRussian Federation2024311020242644957Copyright © Носов А.М., Бондаренко А.А., Катрецкая Г.Г., Головко К.П., Шульц А.В., Волкова М.В., Золотоверхая Е.А., Кубарская Л.Г., Бажанова Е.Д., Гайкова О.Н., 20242024Носов А.М., Бондаренко А.А., Катрецкая Г.Г., Головко К.П., Шульц А.В., Волкова М.В., Золотоверхая Е.А., Кубарская Л.Г., Бажанова Е.Д., Гайкова О.Н.Nosov A.M., Bondarenko A.A., Katretskaya G.G., Golovko K.P., Shultz A.V., Volkova M.V., Zolotoverkhaja E.A., Kubarskaya L.G., Bazhanova E.D., Gaikova O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/225Введение

Введение. Остановка продолжающегося кровотечения при выполнении полостных оперативных вмешательств является актуальной проблемой хирургии как гражданского, так и военного здравоохранения. Разработка и внедрение в клиническую практику нового эффективного и доступного средства для остановки внутреннего кровотечения будет способствовать повышению выживания пострадавших.

Цель

Цель. Изучение общетоксического и местного токсического действия местного гемостатического средства (МГС) для внутриполостного применения.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на 20 беспородных крысах (10 самцов и 10 самок) массой 180–220 г. Опытной группе животных местное гемостатическое средство имплантировали в брюшную полость в дозе 512 мг/кг массы тела (м.т.). Животным контрольной группы проводили операцию без имплантации МГС. Анализ данных осуществляли с помощью программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 10.0.

Результаты

Результаты. Результаты оценки состояния опытных животных, их массы тела, кормо- и водопотребления и массовые коэффициенты внутренних органов не отличались от результатов контрольных групп. Оценка гематологических и биохимических показателей крови крыс показала отсутствие выхода значений за пределы референтной нормы. При макро- и микроскопическом изучении внутренних органов животных зафиксировано наличие местнораздражающего действия изучаемого образца.

Заключение

Заключение. Таким образом, лабораторные животные хорошо перенесли внутрибрюшинную имплантацию МГС в дозе 512 мг/кг м.т.; соответственно дальнейшее изучение его токсических свойств и эффективности является перспективным.

Introduction

Introduction. Hemostasis of ongoing bleeding during cavitary surgical interventions is an urgent problem both in civil and military healthcare. The development of new effective and affordable agents for hemostasis of internal bleeding and their introduction into clinical practice may contribute to increasing the survival of injured patients.

Objective

Objective. Study of general and local toxic effects of a local hemostatic agent (LHA) for intracavitary application.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on 20 mongrel rats (10 males and 10 females) weighing 180–220 g. The experimental group of animals was implanted with the LHA into the abdominal cavity at a dose of 512 mg/kg body weight (bw). The animals of the control group underwent surgery without LHA implantation. Data analysis was performed using the Microsoft Excel 2013 and Statistica 10.0 software applications.

Results

Results. The health status, body weight, food and water consumption, and mass coefficients of internal organs in the experimental animals did not differ from those in the control group. The hematological and biochemical blood parameters showed values within the reference norm. The macro- and microscopic examination of the internal organs revealed a local irritant effect of the agent under study.

Conclusion

Conclusion. The laboratory animals tolerated the intraperitoneal implantation of the tested local hemostatic agent at a dose of 512 mg/kg bw well. A further study of its toxic properties and effectiveness is validated.

местное гемостатическое средствобезопасностьобщетоксическое действиехитозанимплантацияlocal haemostatic agentsafetygeneral toxic effectschitosanimplantationИсследование выполнено в рамках реализации программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030».The research was carried out as part of the Priority–2030 strategic academic leadership programReferencesТрухан АП, Самохвалов ИМ, Толмачев ИА, Исаков ВД, Головко КП, Скакунова ТЮ и др. Роль кровопотери в структуре факторов танатогенеза при взрывной травме мирного времени. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2020;2(70):66-9.Trukhan AP, Samokhvalov IM, Tolmachev IA, Isakov VD, Golovko KP, Skakunova TYu, et al. The role of blood loss in the structure of thanatogenesis factors in explosive injury during peacetime. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2020;2(70):66-9 (In Russ.). https://doi.org/10.17816/brmma50048Самохвалов ИМ, Гончаров АВ, Чирский ВС, Носов АМ, Головко КП, Бадмаев ВБ и др. Потенциально спасаемые раненые — резерв снижения догоспитальной летальности при ранениях и травмах. Скорая медицинская помощь. 2019;20(3):10–7.Samokhvalov IM, Goncharov AV, Chirskiy VS, Nosov AM, Golovko KP, Badmaev VB, et al. Potentially survivable casualties — reserve to reduce pre-hospital lethaility in injuries and traumas. Emergency medical care. 2019;20(3):10–7 (In Russ.). https://doi.org/10.24884/2072-6716-2019-0-3-10-17Янбарисова ЭВ, БадретдиноваЮА, Хасанов АГ. Диагностика и хирургическая тактика при повреждениях паренхиматозных органов брюшной полости. Успехи современного естествознания. 2014;6:73–6.Yanbarisova EV, Badretdinova YuA, Khasanov AG. Diagnosis and surgical tactics in injuries of parenchymatous organs of the abdominal cavity. Advanced in current natural sciences. 2014;6:73–6 (In Russ.). EDN: RYHWZJЧумаков АА, Малашенко ВН, Хореев АН, Козлов СВ. Показания к лечебнодинамическим видеолапароскопиям при проникающих ранениях брюшной полости. Мат-лы второй науч.-практич. конф. хирургов Северо-Запада и 23 Республики Карелия совместно с Санкт-Петербургским НИИ скорой помощи. Петрозаводск; Республика Карелия; 2000.Chumakov AA, Malashenko VN, Khoreev AN, Kozlov SV. Indications for therapeutic dynamic videolaparoscopy for penetrating wounds of the abdominal cavity. Proceedings of the second scientific and practical conference of surgeons of the NorthWest and 23 Republic of Karelia together with St. Petersburg Research Institute of Emergency Aid. Prof. I.I. Dzhanelidze; Petrozavodsk; Republic of Karelia. 2000 (In Russ.)Schoenfeld AJ. The combat experience of military surgical assets in Iraq and Afghanistan: a historical review. American journal of surgery. 2012;204(3):377–83. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2011.09.028Schoenfeld AJ. The combat experience of military surgical assets in Iraq and Afghanistan: a historical review. American journal of surgery. 2012;204(3):377–83. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2011.09.028Hoencamp R, Vermetten E, Tan E. Systematic review of the prevalence and characteristics of battle casualties from NATO coalition forces in Iraq and Afghanistan. Injury. 2014;45(7):1028–34. https://doi.org/10.1016/j.injury.2014.02.012Hoencamp R, Vermetten E, Tan E. Systematic review of the prevalence and characteristics of battle casualties from NATO coalition forces in Iraq and Afghanistan. Injury. 2014;45(7):1028–34. https://doi.org/10.1016/j.injury.2014.02.012Атаджанов ШК. Анализ осложнений лапароскопических холецистэктомий и пути их профилактики. Журн. теорет. и клин. мед. 2005;2:89–93.Atadzhanov Sh.K. Complications of laparoscopic cholecystectomy and its prevention. Journal of Theoretical and Clinical Medicine. 2005;2:89–93 (In Russ.). EDN: QEAGCBХаджибаев АМ, Маликов ЮР, Атаджанов ШК, Эрметов АТ, Саметдинов НЮ. Лапароскопические вмешательства в диагностике и лечении послеоперационных внутрибрюшных осложнений в ургентной абдоминальной хирургии. Анналы хир. гепатол. 2005;10(2):230.Khadzhibaev AM, Malikov YuR, Atadzhanov ShK, Ermetov AT, Sametdinov NYu. Laparoscopic interventions in the diagnosis and treatment of postoperative intra-abdominal complications in urgent abdominal surgery. Annals of Surgical Hepatology. 2005;10(2):230 (In Russ.). EDN: HTZYQNШинкевич ДС, Магилевец МВ. Сравнительная оценка различных методов хирургического гемостаза, применяемых при удалении зубов у гематологических пациентов. Матлы национ. конгресса с междунар. участием «Паринские чтения 2020»: Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации пациентов с хирургической патологией челюстно-лицевой области и шеи; 7-8 мая 2020; Минск, Республика Беларусь. Минск: Белорусский государственный университет; 2020. С. 272–7.Shinkevich DS, Magilevets MV. Comparative evaluation of different methods of surgical hemostasis used during tooth extraction in hematologic patients. Materials of the national congress with international participation Parinsky Readings 2020. Topical issues of diagnostics, treatment and dispensary of patients with surgical pathology of maxillofacial region and neck; 2020 May 7–8; Minsk, Republic of Belarus. Minsk: Belarusian State University; 2020. р. 272–77 (In Russ.). EDN: MLCPROKim JC, Choi SS, Wang SJ, Kim SG. Minor complications after mandibular third molar surgery: type, incidence, and possible prevention. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2006;102(2):4–11. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2005.10.050Kim JC, Choi SS, Wang SJ, Kim SG. Minor complications after mandibular third molar surgery: type, incidence, and possible prevention. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2006;102(2):4–11. https://doi.org/10.1016/j.tripleo.2005.10.050Rago AP, Marini J, Duggan MJ, et al. Diagnosis and deployment of a self-expanding foam for abdominal exsanguination: Translational questions for human use. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2015;78(3):607–13. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000558Rago AP, Marini J, Duggan MJ, et al. Diagnosis and deployment of a self-expanding foam for abdominal exsanguination: Translational questions for human use. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2015;78(3):607–13. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000558Белозерская ГГ, Макаров ВА, Жидков ЕА, Малыхина ЛС, Сергеева ОА, Тер-Арутюнянц АА и др. Гемостатические средства местного действия (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2006;40(7):9–15.Belozerskaya GG, Makarov VA, Zhidkov EA, Malykhina L.S., Sergeeva O.A., Ter-Arutyunyants A.A., Makarova L.V. Topical hemostatic agents (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2006;40(7):9–15 (In Russ.). https://doi.org/10.30906/0023-1134-2006-40-7-9-15Muxika A, Etxabide A, Uranga J, Guerrero P, de la Caba K. Chitosan as a bioactive polymer: Processing, properties and applications. International Journal of Biological Macromolecules. 2017;105:1358–68. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.07.087Muxika A, Etxabide A, Uranga J, Guerrero P, de la Caba K. Chitosan as a bioactive polymer: Processing, properties and applications. International Journal of Biological Macromolecules. 2017;105:1358–68. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.07.087Dowling MB, Kumar R, Keibler MA, Hess JR, Bochicchio GV, Raghavan SR. A self-assembling hydrophobically modified chitosan capable of reversible hemostatic action. Biomaterials. 2011;32(13):3351–7. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.12.033Dowling MB, Kumar R, Keibler MA, Hess JR, Bochicchio GV, Raghavan SR. A self-assembling hydrophobically modified chitosan capable of reversible hemostatic action. Biomaterials. 2011;32(13):3351–7. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2010.12.033Okamoto Y, Yano R, Miyatake K, Tomohiro I, Shigemasa Y, Minami S. Effects of chitin and chitosan on blood coagulation. Carbohydr. Polym. 2003;(53):337-42. https://doi.org/10.1016/s0142-9612(01)00324-6Okamoto Y, Yano R, Miyatake K, Tomohiro I, Shigemasa Y, Minami S. Effects of chitin and chitosan on blood coagulation. Carbohydr. Polym. 2003;(53):337-42. https://doi.org/10.1016/s0142-9612(01)00324-6Paneva D, Manolova N, Rashkov I, Danchev D, Gel beads composed of chitosan and polyacids and their blood compatibility. J. Bioact. Compat. Polym. 2005;(20):133–51. https://doi.org/10.1177/0883911505051855Paneva D, Manolova N, Rashkov I, Danchev D, Gel beads composed of chitosan and polyacids and their blood compatibility. J. Bioact. Compat. Polym. 2005;(20):133–51. https://doi.org/10.1177/0883911505051855Wang X, Yan Y, Zhang R A comparison of chitosan and collagen sponges as hemostatic dressings. J. Bioact. Compat. Polym. 2006;(21):39–54. https://doi.org/10.1177/0883911506060201Wang X, Yan Y, Zhang R A comparison of chitosan and collagen sponges as hemostatic dressings. J. Bioact. Compat. Polym. 2006;(21):39–54. https://doi.org/10.1177/0883911506060201Самохвалов ИМ, Головко КП, Гришин МС, Носов АМ, Лябах ДД, Ковалевский АЯ. Экспериментальное исследование эффективности местного гемостатического средства на основе хитозана и внешней компрессии живота для временной остановки внутрибрюшного кровотечения. Журнал Неотложная хирургия им. И.И. Джанелидзе. 2023;1:66–72.Samokhvalov IM, Golovko KP, Grishin MS, Nosov AM, Lyabakh DD, Kovalevskiy AYa. Experimental study of a local hemostatic agent based on chitosan and external abdominal compression for the temporary control of intra-abdominal bleeding. Journal of Emergency Surgery named after I.I. Janelidze. 2023;1:66–72 (In Russ.). https://doi.org/10.54866/27129632_2023_1_66Миронов АН, ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.Mironov AN, ed. Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products. Moscow: Grif & K; 2012. (In Russ.).ГОСТ ISO 10993-11-2021 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия. ГОСТ ISO 10993-11-2021 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия.ГОСТ ISO 10993-11-2021 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия. ГОСТ ISO 10993-11-2021 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследования общетоксического действия.Меньшиков ВВ, Делекторская ЛН, Золотницкая РП. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина; 1987Men’shikov VV, Delektorskaya LN, Zolotnitskaya RP. Laboratory methods of research in the clinic. Moscow: Medicine; 1987 (In Russ.).Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клинике: справочник. М.: МИА; 1998.Lifshits VM, Sidel’nikova VI. Biochemical tests in the clinic: a handbook. Moscow: MIA; 1998 (In Russ.).Рыбакова АВ, Макарова МН. Методы эвтаназии лабораторных животных в соответствии с Европейской директивой 2010/63. Международный вестник ветеринарии. 2015;2:96-107.Rybakova AV, Makarova MN. Methods of euthanasia of laboratory animals, in accordance with European directive 2010/63. International Journal of Veterinary Medicine. 2015;2:96-107 (In Russ.). EDN: ULGMCXЮнкеров ВИ. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА; 2002.Yunkerov VI. Mathematical and statistical processing of medical research data. St.Petersburg: VMedA; 2002 (In Russ.).Формирование пополняемого реестра ассоциированных со здоровьем референсных интервалов биометрических признаков лабораторных животных. Отчет о НИР (промежуточный). ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России, рук. Верведа АБ, исполн.: Бажанова ЕД, Генералова КР, Кубарская ЛГ, Бельская АВ и др. СПб.; 2021. 180 с. № ГР НИР AAAA-A20-120041690023-2. Деп. в ЦИТИС 09.12.2021, № ИКРБС 221121300357-3.Formation of a replenishable register of health-associated reference intervals of biometric traits of laboratory animals. Research report (interim). Institution Golikov Research Clinical Center of Toxicology under the Federal Medical Biological Agency, supervised by Verveda AB, executed by: Bazhanova ED, Generalova KR, Kubarskaya LG, Belskaya AB, et al. SPb.; 2021. 180 с. № GR NIR AAAA-A20-120041690023-2. Dep. in CITIS 09.12.2021, № ICRBS 221121300357-3 (In Russ.).Иванова ЕА, Дзюман АН, Дворниченко МВ. Местная биосовместимость и биохимические маркеры цитолиза гепатоцитов при подкожной имплантации полилактидных матриц. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(4):63–71Ivanova EA, Dzyuman AN, Dvornichenko MV. Local biocompatibility and biochemical profile of hepatic cytolysis in subcutaneous implantation of polylactide matrices. Bulletin of Siberian Medicine. 2022;21(4):63–71 (In Russ.). https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-4-63-71

The authors declare that there are no conflicts of interest present.