mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2023.027mes-25Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHОценка мутагенного потенциала производного вальпроевой кислоты с третичной аминогруппойEstimation of mutagenic potential of the valproic acid derivative containing a tertiary amino groupЗолотоверхаяЕ. А.ZolotoverkhajaЕ. А.

Екатерина Андреевна Золотоверхая

ул. Бехтерева, д. 1, г. Санкт-Петербург, 192019

Ekaterina A. Zolotoverkhaja

Bekhtereva, 1, Saint-Petersburg, 192019

e.zolotoverkhaja@yandex.ruКубарскаяЛ. Г.KubarskayaL. G.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

БеспаловА. Я.BespalovA. Ya.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

МелеховаА. С.MelekhovaA. S.

Санкт-Петербург

Saint-Petersburg

Научно-клинический центр токсикологии имени С. Н. Голикова Федерального медико-биологического агентстваРоссияGolikov Research Clinical Center of Toxicology of Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation2023221020242538085Copyright © Золотоверхая Е.А., Кубарская Л.Г., Беспалов А.Я., Мелехова А.С., 20242024Золотоверхая Е.А., Кубарская Л.Г., Беспалов А.Я., Мелехова А.С.Zolotoverkhaja Е.А., Kubarskaya L.G., Bespalov A.Y., Melekhova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/25

Моделирование тяжелого отравления ингибиторами ацетилхолинэстеразы показало возможность фармакологической терапии токсических проявлений препаратом вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой. Целью работы было исследовать потенциальную мутагенную активность вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой в рамках изучения ее безопасности. Анализ наличия токсикофоров и оценку вероятности проявления мутагенности выполняли с использованием автономного программного обеспечения QSAR Toolbox (v4.5 SP1). Для оценки мутагенного потенциала вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой in vitro использовали тест Эймса с метаболической активацией и без. Результаты компьютерного прогнозирования предсказали отсутствие мутагенного действия изучаемой субстанции в тесте Эймса. Данные были подтверждены в тесте Эймса in vitro для широкого диапазона концентраций вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой (0,02–5,0 мг/мл). В концентрации выше 1,58 мг/мл вальпроевая кислота с третичной аминогруппой обладает бактериостатическим действием на штаммы S. typhimurium TA 100 и E. coli WP2 uvr A pKM 101. Таким образом, производное вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой не обладает потенциальным мутагенным действием, его можно рекомендовать для дальнейшего исследования терапевтической эффективности и безопасности в доклинических исследованиях.

The model of severe poisoning with acetylcholinesterase inhibitors has shown the possibility of drug treatment of toxic effects with valproic acid containing a tertiary amino group. The study was aimed to assess potential mutagenic effects of the valproic acid derivative containing a tertiary amino group when studing its safety. Testing for toxicophores and assessment of the mutagenic effect probability were perfomed using the QSAR Toolbox offline software (v4.5 SP1). The Ames test with and without metabolic activation was used to estimate mutagenic potential of valproic acid containing a tertiary amino group in vitro. The computer prediction results predicted that the test substance would show no mutagenic effects in the Ames test. These data were confirmed by the in vitro Ames test for a broad range of concentrations of valproic acid containing a tertiary amino group (0.02–5.0 mg/mL). The concentrations of valproic acid containing a tertiary amino group exceeding 1.58 mg/mL have a bacteriostatic effect on the TA 100 S. typhimurium strain and the WP2 uvr A pKM 101с E. coli strain. Thus, the valproic acid derivative containing a tertiary amino group possesses no mutagenic effect, it can be recommended for further preclinical trials of therapeutic efficacy and safety.

вальпроевая кислотаингибиторы ацетилхолинэстеразыкомпьютерное прогнозированиемутагенностьтест Эймсахолиноблокаторыvalproic acidacetylcholinesterase inhibitorscomputer predictionmutagenicityAmes testanticholinergicsРабота выполнена в рамках государственного задания НИР «Изучение эффективности и безопасности субстанции аминоэфира вальпроевой кислоты как лекарственного препарата фармакотерапии токсического судорожного синдрома», номер НИОКТР 121041500281-1.The study was performed as part of the State Assignment “Assessment of Effiacy and Safety of the Valproic Acid Amino Ester Substance as an Agent for Drug Treatment of the Toxin-Induced Seizures”, R&D project № 121041500281-1.ReferencesПетров А. Н., Софронов Г. А., Нечипоренко С. П., Сомин И. Н. Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ. Российский химический журнал. 2004; 48 (2): 110–116.Petrov AN, Sofronov GA, Nechiporenko SP, Somin IN. Antidoty fosfororganicheskikh otravlyayushchikh veshchestv. Rossiyskiy khimicheskiy zhurnal. 2004; 48 (2): 110–116. Russian.Marucci G, Buccioni M, Ben DD, Lambertucci C, Volpini R, Amenta F. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2021; 190: 108352. PubMed PMID: 33035532.Marucci G, Buccioni M, Ben DD, Lambertucci C, Volpini R, Amenta F. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2021; 190: 108352. PubMed PMID: 33035532.Birks JS, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4: CD001191. PubMed PMID: 25858345.Birks JS, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4: CD001191. PubMed PMID: 25858345.Зорина В. Н., Евдокимова Е. А., Рейнюк В. Л. Методы профилактики и терапии судорожного синдрома при отравлении конвульсантами холинергического ряда. Медицина экстремальных ситуаций. 2022; (2): 14–21.Zorina VN, Evdokimova EA, Reynyuk VL. Metody profilaktiki i terapii sudorozhnogo sindroma pri otravlenii konvul'santami kholinergicheskogo ryada. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy. 2022; (2): 14–21. Russian.Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol. 2014; 10 (2): 143–7.Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol. 2014; 10 (2): 143–7.Беспалов А. Я., Прокопенко Л. И., Горчакова Т. Л., Петров А. Н., Зайцева М. А. и др., авторы; Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», патентообладатель. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент РФ № 2714135. 12.02.2020.Bespalov AYa, Prokopenko LI, Gorchakova TL, Petrov AN, Zaytseva MA, i dr, avtory; Federal'noe gosudarstvennoe byudzhetnoe uchrezhdenie nauki «Institut toksikologii Federal'nogo medikobiologicheskogo agentstva», patentoobladatel'. Gidrokhlorid (1-metilpiperidin-4-il)-2-propilpentanoata, obladayushchiy kholinoliticheskoy i protivosudorozhnoy aktivnost'yu. Patent RF № 2714135. 12.02.2020. Russian.Мелехова А. С., Петров А. Н., Беспалов А. Я., Бельская А. В., Мельникова М. В., Зацепин Э. П. и др. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжелого отравления карбаматом. Медлайн.ру. 2019; 20: 294–306.Melekhova AS, Petrov AN, Bespalov AYa, Belskaya AV, Melnikova MV, Zatsepin EP, i dr. Eksperimental'naya farmakoterapiya sudorozhnogo sindroma pri modelirovanii tyazhelogo otravleniya karbamatom. Medlayn.ru. 2019; 20: 294–306. Russian.Snodin DJ. Genotoxic Iimpurities: from structural alerts to qualification. Organic process research and development. 2010; 14 (4): 960–976.Snodin DJ. Genotoxic Iimpurities: from structural alerts to qualification. Organic process research and development. 2010; 14 (4): 960–976.Fukuchi J, Kitazawa A, Hirabayashi K, Honma M. A practice of expert review by read-across using QSAR Toolbox. Mutagenesis. 2019; 34 (1): 49–54.Fukuchi J, Kitazawa A, Hirabayashi K, Honma M. A practice of expert review by read-across using QSAR Toolbox. Mutagenesis. 2019; 34 (1): 49–54.Mortelmans K, Zeiger E. The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 455 (1–2): 29–60. PubMed PMID: 11113466.Mortelmans K, Zeiger E. The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 455 (1–2): 29–60. PubMed PMID: 11113466.Heringa MB, Harmsen DJ, Beerendonk EF, Reus AA, Krul CA, Metz DH, et al. Formation and removal of genotoxic activity during UV/H(2)O(2)-GAC treatment of drinking water. Water Res. 2011; 45 (1): 366–374. PubMed PMID: 20828782.Heringa MB, Harmsen DJ, Beerendonk EF, Reus AA, Krul CA, Metz DH, et al. Formation and removal of genotoxic activity during UV/H(2)O(2)-GAC treatment of drinking water. Water Res. 2011; 45 (1): 366–374. PubMed PMID: 20828782.Piegorsch WW, Simmons SJ, Margolin BH, Zeiger E, Gidrol XM, Gee P. Statistical modeling and analyses of a base-specific Salmonella mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 467 (1): 11–19. PubMed PMID: 10771267.Piegorsch WW, Simmons SJ, Margolin BH, Zeiger E, Gidrol XM, Gee P. Statistical modeling and analyses of a base-specific Salmonella mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 467 (1): 11–19. PubMed PMID: 10771267.Benigni R. In silico assessment of genotoxicity. Combinations of sensitive structural alerts minimize false negative predictions for all genotoxicity endpoints and can single out chemicals for which experimentation can be avoided. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 126: 105042.Benigni R. In silico assessment of genotoxicity. Combinations of sensitive structural alerts minimize false negative predictions for all genotoxicity endpoints and can single out chemicals for which experimentation can be avoided. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 126: 105042.Ashby J, Tennant RW. Definitive relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the U.S. NTP. Mutat Res. 1991; 257 (3): 229–306.Ashby J, Tennant RW. Definitive relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the U.S. NTP. Mutat Res. 1991; 257 (3): 229–306.Kalgutkar AS, Gardner I, Obach RS, Shaffer CL, Callegari E, Henne KR, et al. A comprehensive listing of bioactivation pathways of organic functional groups. Curr Drug Metab. 2005; 6 (3): 161–225 PubMed PMID: 15975040.Kalgutkar AS, Gardner I, Obach RS, Shaffer CL, Callegari E, Henne KR, et al. A comprehensive listing of bioactivation pathways of organic functional groups. Curr Drug Metab. 2005; 6 (3): 161–225 PubMed PMID: 15975040.Phillips DH, Arlt VM. Genotoxicity: damage to DNA and its consequences. EXS. 2009; 99: 87–110. PubMed PMID: 19157059.Phillips DH, Arlt VM. Genotoxicity: damage to DNA and its consequences. EXS. 2009; 99: 87–110. PubMed PMID: 19157059.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.