mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2025-265mes-265Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ И ПРОДУКТОВ ИХ БИОТРАНСФОРМАЦИИMAIN TOPIC: STUDY OF TOXIC EFFECTS OF XENOBIOTICS AND THEIR BIOTRANSFORMATION PRODUCTSФизико-химические критерии оценки опасности ЦНС-активных ксенобиотиковPhysical and chemical criteria for hazard assessment of CNS-active xenobioticshttps://orcid.org/0000-0002-6077-2534КриворотовД. В.KrivorotovD. V.

Криворотов Денис Викторович - канд. хим. наук.

Ленинградская область

Denis V. Krivorotov

Leningrad region

denis.krivorotov@bk.ruhttps://orcid.org/0009-0007-1405-8683НиколаевА. И.NikolaevA. I.

Николаев Анатолий Иванович - канд. хим. наук.

Ленинградская область

Anatoly I. Nikolaev

Leningrad region

ainikolaev1956@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0776-7434РадиловА. С.RadilovA. S.

Радилов Андрей Станиславович - д-р мед. наук, профессор.

Ленинградская область

Andrey S. Radilov

Leningrad region

a.radilov@icloud.comРембовскийВ. Р.RembovskyV. R.

Рембовский Владимир Романович - д-р мед. наук, профессор

Ленинградская область

Vladimir R. Rembovsky

Leningrad region

niigpech@rihophe.siteКузнецовВ. А.KuznetsovV. A.

Кузнецов Виктор Анатольевич - канд. хим. наук.

Ленинградская область

Viktor A. Kuznetsov

Leningrad region

niigpech@rihophe.siteНаучно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека Федерального медико-биологического агентстваРоссияResearch Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human EcologyRussian Federation2025220320252711525Copyright © Криворотов Д.В., Николаев А.И., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Кузнецов В.А., 20252025Криворотов Д.В., Николаев А.И., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Кузнецов В.А.Krivorotov D.V., Nikolaev A.I., Radilov A.S., Rembovsky V.R., Kuznetsov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/265Введение

Введение. Судебно-медицинская экспертиза часто сталкивается с малоизученными, потенциально опасными психоактивными веществами. При этом информация о биологической активности таких веществ отрывочна и противоречива или вообще отсутствует. Поэтому разработка подходов к прогнозированию опасности ксенобиотиков является актуальной задачей медицины экстремальных ситуаций.

Цель

Цель. Изучение взаимосвязи физико-химических свойств и степени опасности представителей одного из классов ЦНС-активных веществ с использованием методов математического анализа и последующим научным обоснованием критериев предварительной оценки опасности наркотических средств.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве модельных объектов исследования использовали известные структуры наркотических анальгетиков, разделенные на три группы по степени потенциальной опасности. В качестве факторов потенциальной опасности таких веществ рассматривали их физико-химические свойства, такие как: молекулярная масса, полярность, площадь полярной поверхности, коэффициенты распределения и константы основной диссоциации. Для выявления связи физико-химических свойств и степени опасности психоактивных веществ использовали линейный дискриминантный анализ.

Результаты

Результаты. На примере представителей одного из классов ЦНС-активных веществ показана связь степени их опасности с физико-химическими свойствами, влияющими на перераспределение таких веществ из центрального кровотока в ткани центральной нервной системы. Для прогнозирования степени опасности психоактивных веществ предложены физико-химические критерии — классификационные функции, достаточно хорошо разделяющие группы модельных веществ между собой.

Выводы

Выводы. Показали, что физико-химические свойства психоактивных веществ определяют особенности их токсического действия в не меньшей степени, чем сила их связывания с целевыми рецепторами. Сформулированные в работе классификационные функции, рассчитываемые на основании физико-химических свойств веществ, могут быть использованы для предварительной оценки степени опасности ксенобиотиков в ходе их выявления в биологических пробах.

Introduction

Introduction. Forensic medical examinations frequently encounter poorly understood, potentially hazardous psychoactive substances. At the same time, information on the biological activity of such substances may be either fragmentary and contradictory or absent altogether. Therefore, the development of approaches to predicting the health hazard of xenobiotics is an urgent task of emergency medicine.

Objective

Objective. To study the relationship between physicochemical properties and the hazard rate of one class of CNS-active substances using the methods of mathematical analysis followed by scientific substantiation of criteria for preliminary hazard assessment of narcotic drugs.

Маterials and methods

Маterials and methods. The study models included the known structures of narcotic analgesics, divided into three groups according to their potential hazard rate. The physicochemical properties of such substances, i.e., molecular weight, polarity, polar surface area, distribution coefficients, and basic dissociation constants were considered as potential hazard factors. Linear discriminant analysis was used to identify the relationship between the physicochemical properties of psychoactive substances and their hazard potential.

Results

Results. The considered example of one class of CNS-active substances confirms the relationship between their hazard rate and the physicochemical properties affecting their redistribution from the central bloodstream to the central nervous system. Physicochemical criteria for predicting the hazard rate of psychoactive substances are proposed. These criteria serve as classification functions that distinguish groups of model substances.

Conclusions

Conclusions. The physicochemical properties of psychoactive substances and the strength of their binding to target receptors equally determine the characteristics of their toxic effect. The formulated classification functions, calculated based on the physicochemical properties of substances, can be used for a preliminary hazard assessment of xenobiotics during their detection in biological samples.

ксенобиотикибиологические пробынаркотические средствагематоэнцефалический барьерфизико-химические свойствамолекулярная массаполярностьконстанты диссоциациикоэффициенты распределенияxenobioticsbiological samplesnarcotic drugsblood–brain barrierphysicochemical propertiesmolecular weightpolaritydissociation constantsdistribution coefficientsисследование выполнено без спонсорской поддержкиthe study was carried out without sponsorshipReferencesЗаикина ОЛ, Лодягин АН, Шилов ВВ. Гамма-оксибутират и производные фентанила: химико-токсикологическое подтверждение отравлений. Судебная медицина. 2016;2(2):112–3. EDN: YHZMBFZaikina OL, Lodjagin AN, Shilov VV. Gamma-hydroxybutyrate and fentanyl derivatives: chemical and toxicological confirmation of poisoning. Russian Journal of Forensic Medicine. 2016;2(2):112–3 (In Russ.). EDN: YHZMBFStanley TH, Egan TD, Aken HVan. A. Tribute to Dr. Paul A. J. Janssen: Entrepreneur Extraordinaire, Innovative Scientist, and Significant Contributor to Anesthesiology. Anesth. Analg. 2008;106(2):451–62.https://doi.org/10.1213/ane.0b013e3181605addStanley TH, Egan TD, Aken HVan. A. Tribute to Dr. Paul A. J. Janssen: Entrepreneur Extraordinaire, Innovative Scientist, and Significant Contributor to Anesthesiology. Anesth. Analg. 2008;106(2):451–62.https://doi.org/10.1213/ane.0b013e3181605addLindsay CD, Riches JR, Timperley CM. Chemical Warfare Toxicology. Management of Poisoning Chemical Defence Against Fentanyls. The Royal Society of Chemistry. 2016;259–313. https://doi.org/10.1039/9781782628071-00259Lindsay CD, Riches JR, Timperley CM. Chemical Warfare Toxicology. Management of Poisoning Chemical Defence Against Fentanyls. The Royal Society of Chemistry. 2016;259–313. https://doi.org/10.1039/9781782628071-00259Соснов АВ, Семченко ФМ, Тохмахчи ВН, Соснова АА и др. Критерии выбора соединений для разработки сильнодействующих анальгетиков и других лекарств центрального действия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;3(24):42–56. EDN: OYVYNDSosnov AV, Semchenko FM, Tohmahchi VN, Sosnova AA, et al. Selection criteria of compounds for development of high-potent analgesics and other CNS drugs. Drug development & registration. 2018;3(24):42–56 (In Russ.). EDN: OYVYNDKelly E, Sutcliffe K., Cavallo D, Ramos-Gonzalez N, Alhosan N, et al. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br J Pharmacol. 2023;180(7):797–812. https://doi.org/10.1111/bph.15573Kelly E, Sutcliffe K., Cavallo D, Ramos-Gonzalez N, Alhosan N, et al. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br J Pharmacol. 2023;180(7):797–812. https://doi.org/10.1111/bph.15573Соснов АВ, Голубев СС, Пункевич БС, Садовников СВ, Загребин ЕМ и др. Стандартные образцы контролируемых сильнодействующих компонентов препаратов анальгетиков. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;1(14):216–23. EDN: WBODLXSosnov AV, Golubev SS, Punkevich BS, Sadovnikov SV, Zagrebin EM, et al. Reference standards of active ingredients of potent analgesic drugs. Drug development & registration. 2016;1(14):216–23 (In Russ.). EDN: WBODLXVolpe DA, McMahon Tobin GA, Mellon RD et al. Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59(3):385–90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Volpe DA, McMahon Tobin GA, Mellon RD et al. Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59(3):385–90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Уйба ВВ, Криворотов ДВ, Забелин МВ, Радилов АС, Рембовский ВР и др. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций. 2018;20(3):356–70. EDN: YPHKPZUyba VV, Krivorotov DV, Zabelin MV, Radilov AS, Rembovskiy VR et al. Opioid receptor antagonists. From the present to the future. Extreme Medicine. 2018;20(3):371-82 (In Russ). EDN: VNJTBGSkolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther. 2022;233:108019. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther. 2022;233:108019. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019Головко АИ, Ивницкий ЮЮ, Рейнюк ВЛ и др. Причины высокой летальности при передозировках наркотических средств из группы синтетических опиоидов Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2020;21:141–56. EDN: CMQERCGolovko AI, Ivnitsky Yu.Yu., Rejniuk VL, et al. Reasons for high lethality in overdose of drugs from the group of synthetic opioids Medline.ru. 2020;21:141–56 (In Russ). EDN: CMQERCHill R, Santhakumar R, Dewey W, Kelly E, Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br J Pharmacol. 2020;177(2):254–66. https://doi.org/10.1111/bph.14860Hill R, Santhakumar R, Dewey W, Kelly E, Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br J Pharmacol. 2020;177(2):254–66. https://doi.org/10.1111/bph.14860Bachmutsky I, Wei XP, Kish E, Yackle K. Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020;19;9:e52694. https://doi.org/10.7554/eLife.52694Bachmutsky I, Wei XP, Kish E, Yackle K. Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020;19;9:e52694. https://doi.org/10.7554/eLife.52694Vardanyan RS, Hruby VJ. Vardanyan RS, Hruby VJ. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med Chem. 2014;6(4):385–412. https://doi.org/10.4155/fmc.13.215Vardanyan RS, Hruby VJ. Vardanyan RS, Hruby VJ. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med Chem. 2014;6(4):385–412. https://doi.org/10.4155/fmc.13.215Bagley JR, Thomas SA, Rudo FG, Spencer HK, Doorley BM et al. New 1-(heterocyclylalkyl)-4-(propionanilido)-4-piperidinyl methyl ester and methylene methyl ether analgesics. J Med Chem. 1991;34(2):827–41. https://doi.org/10.1021/jm00106a051Bagley JR, Thomas SA, Rudo FG, Spencer HK, Doorley BM et al. New 1-(heterocyclylalkyl)-4-(propionanilido)-4-piperidinyl methyl ester and methylene methyl ether analgesics. J Med Chem. 1991;34(2):827–41. https://doi.org/10.1021/jm00106a051Boström E, Hammarlund-Udenaes M, Simonsson US. Blood-brain barrier transport helps to explain discrepancies in in vivo potency between oxycodone and morphine. Anesthesiology. 2008;108(3):495–505. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318164cf9eBoström E, Hammarlund-Udenaes M, Simonsson US. Blood-brain barrier transport helps to explain discrepancies in in vivo potency between oxycodone and morphine. Anesthesiology. 2008;108(3):495–505. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318164cf9eЛазарев НВ. Наркотики. Л.: Ин-т гигиены труда и профзаболеваний Ленгорздравотдела. 1940.Lazarev NV. Narcotic drugs. Leningrad: In-t gigieny truda i profzabolevanij Lengorzdravotdela. 1940 (In Russ.).Раевский ОА, Солодова СЛ, Раевская ОЕ, Манхольд Р. Количественная взаимосвязь структуры органических соединений и их способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Химико-фармацевтический журнал. 2012;46(3):3–8. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2012-46-3-3-8Raevsky OA, Solodova SL, Raevskaya OE, Mannhold R. Quantitative relationship between the chemicals structure and BBB-crossing ability of organic compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2012;46(3):3–8 (In Russ.). https://doi.org/10.30906/0023-1134-2012-46-3-3-8Pajouhesh H, Lenz GR. Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs. NeuroRx. 2005;2(4):541–53. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.4.541Pajouhesh H, Lenz GR. Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs. NeuroRx. 2005;2(4):541–53. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.4.541Noha SM, Schmidhammer H, Spetea M. Molecular docking, molecular dynamics, and structure-activity relationship explorations of 14-oxygenated N-methylmorphinan-6-ones as potent μ-opioid receptor agonists. ACS Chem Neurosci. 2017;8(6):1327–37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00460Noha SM, Schmidhammer H, Spetea M. Molecular docking, molecular dynamics, and structure-activity relationship explorations of 14-oxygenated N-methylmorphinan-6-ones as potent μ-opioid receptor agonists. ACS Chem Neurosci. 2017;8(6):1327–37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00460Sugano K, Kansy M, Artursson P, Avdeef A, Bendels S, et al. Coexistence of passive and carrier-mediated processes in drug transport. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(8):597–614. https://doi.org/10.1038/nrd3187Sugano K, Kansy M, Artursson P, Avdeef A, Bendels S, et al. Coexistence of passive and carrier-mediated processes in drug transport. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(8):597–614. https://doi.org/10.1038/nrd3187Šegan S, Jevtić I, Tosti T, Penjišević J, Šukalović V et al. Determination of lipophilicity and ionization of fentanyl and its 3-substituted analogs by reversed-phase thin-layer chromatography. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2022;1211:123481. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2022.12348Šegan S, Jevtić I, Tosti T, Penjišević J, Šukalović V et al. Determination of lipophilicity and ionization of fentanyl and its 3-substituted analogs by reversed-phase thin-layer chromatography. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2022;1211:123481. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2022.12348Suzuki J, El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017;171:107–16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033Suzuki J, El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017;171:107–16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033Криворотов ДВ, Кочура ДМ, Дулов СА, Радилов АС. Экспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидов. Токсикологический вестник. 2022;30(3):149–57. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-3-149-157Krivorotov DV, Kochura DM, Dulov SA, Radilov AS. Experimental comparing of lipophilicity of opioid antagonists. Toxicological Review. 2022;30(3):149–57 (In Russ.). https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-3-149-157Janicka M, Janicka M, Sztanke M, Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J Chromatogr A. 2013;1318:92–101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060Janicka M, Janicka M, Sztanke M, Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J Chromatogr A. 2013;1318:92–101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060Николаев АИ, Шкаева ИЕ, Солнцева СА, Никулина ОС. Расчет токсических свойств галогензамещенных углеводородов нормального строения по физико-химическим параметрам молекулы. Химическая промышленность. 2019;96(4):205–11. EDN: TOOJXYNikolaev AI, Shkaeva IE, Solnceva SA, Nikulina OS. Calculation of the toxic properties of halogenated hydrocarbons of normal structure according to the physico-chemical parameters of the molecule. Russian Chemical Industry. 2019;96(4):205–11 (In Russ.). EDN: TOOJXYНиколаев АИ, Антонова ИН, Донская ОС, Владимирова ЛГ. Алгоритм анализа ЛК-спектров для неинвазивной диагностики заболеваний по образцам ротоглоточного смыва. Медицинский алфавит. 2019;4(35):23–7. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-4-35(410)-23-27Nikolaev AI, Antonova IN, Donskaja OS, Vladimirova LG. LC-spectra analysis algorithm for non-invasive diagnostics by oropharyngeal washout samples. Medical alphabet. 2019;4(35):23–7 (In Russ). https://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-4-35(410)-23-27

The authors declare that there are no conflicts of interest present.