mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2024.035mes-34Research ArticleОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕORIGINAL RESEARCHВлияние внутрижелудочного введения гидрокарбоната натрия или соляной кислоты на кишечную эндотоксемию у крыс при миелоабляции циклофосфамидомEffect of sodium bicarbonate or hydrochloric acid intragastric administration on gut-derived endotoxemia in rats receiving cyclophosphamide myeloablative conditioningВакуненковаО. А.VakunenkovaO. A.

ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, 195043

Lesoparkovaya, 4, Saint-Petersburg, 195043

ЗолотоверхаяЕ. А.ZolotoverkhayaE. A.

ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, 195043

Lesoparkovaya, 4, Saint-Petersburg, 195043

ПечуринаТ. Б.PechurinaT. B.

Татьяна Борисовна Печурина

ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, 195043

Tatiana B. Pechurina

Lesoparkovaya, 4, Saint-Petersburg, 195043

tat79@list.ruШеферТ. В.SchäferT. V.

ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, 195043

Lesoparkovaya, 4, Saint-Petersburg, 195043

ИвницкийЮ. Ю.IvnitskyJu. Ju.

ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, 195043

Lesoparkovaya, 4, Saint-Petersburg, 195043

Научно-клинический центр токсикологии имени С. Н. Голикова Федерального медико-биологического агентстваРоссияGolikov Research Clinical Center of Toxicology of the Federal Medical Biological AgencyRussian FederationГосударственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияState Research and Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian FederationRussian Federation2024221020242622732Copyright © Вакуненкова О.А., Золотоверхая Е.А., Печурина Т.Б., Шефер Т.В., Ивницкий Ю.Ю., 20242024Вакуненкова О.А., Золотоверхая Е.А., Печурина Т.Б., Шефер Т.В., Ивницкий Ю.Ю.Vakunenkova O.A., Zolotoverkhaya E.A., Pechurina T.B., Schäfer T.V., Ivnitsky J.J.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/34

К токсическим эффектам циклофосфамида (ЦФ) в миелоабляционных дозах относится повреждение желудочно-кишечного тракта. Оно проявляется желудочно-кишечным стазом, цитостатическим повреждением слизистой оболочки тонкой кишки и острой кишечной эндотоксемией. Целью работы было выявить причинно-следственные связи между желудочно-кишечным стазом, энтероцитопенией и острой кишечной эндотоксемией при моделировании на крысах миелоабляционной терапии ЦФ. Изучали влияние вводимого в желудок 0,48 М раствора гидрокарбоната натрия (NaHCO3) или 0,1 М раствора соляной кислоты (HCl) на показатели желудочно-кишечного стаза, энтероцитопении, содержание в портальной крови эндотоксина, аммиака, мочевины и экскрецию индикана с мочой. Через трое суток после внутривенного введения ЦФ в дозе 390 мг/кг наблюдали переполнение химусом желудка, снижение активности щелочной фосфатазы и холинэстеразы в тканях тонкой кишки, повышение содержания эндотоксина в 4,0 раза и мочевины в 4,6 раза при двукратном повышении уровня креатинина в плазме портальной крови, двукратное повышение экскреции индикана с мочой. Введение в желудок NaHCO3 или HCl частично предупреждало гастростаз, но не острую кишечную эндотоксемию. Введение NaHCO3, но не HCl, предупреждало энтероцитопению в двенадцатиперстной кишке. Острая кишечная эндотоксемия была обусловлена преимущественно интенсификацией поступления в кровь продуктов жизнедеятельности микрофлоры слепой кишки. Перспективна апробация внутрижелудочного введения гидрокарбоната натрия в сочетании с энтеральной детоксикацией и (или) применением средств подавления вегетации толстокишечной микрофлоры для профилактики желудочно-кишечных осложнений миелоабляционной цитостатической терапии.

Toxic effects of the myeloablative cyclophosphamide (CP) doses include damage to the gastrointestinal tract. This is manifested by gastrointestinal stasis, cytostatic drug-induced damage to the small intestinal mucosa, and acute gut-derived endotoxemia. The study was aimed to identify causal relationships between gastrointestinal stasis, enterocytopenia, and acute gut-derived endotoxemia in the rat model of the CP myeloablative conditioning. We assessed the effects of the intragastrically administered 0.48 М sodium bicarbonate (NaHCO3) solution or the 0.1 М hydrochloric acid (HCl) solution on the indicators of gastrointestinal stasis, enterocytopenia, portal blood levels of endotoxin, ammonia, urea, and urinary indican excretion. The stomach overfilled with chyme, decreased alkaline phosphatase and cholinesterase activity in the small intestinal tissues, 4.4-fold increased endotoxin levels, 4.6-fold increased urea levels, twofold increased portal blood plasma creatinine levels, and twofold increased urinary indican excretion were observed three days after intravenous administration of CP in a dose of 390 mg/kg. Intragastric administration of NaHCO3 or HCl partially prevented gastric stasis, but not acute gut-derived endotoxemia. Administration of NaHCO3, not HCl, prevented enterocytopenia in the duodenum. Acute gut-derived endotoxemia resulted mainly from the more intense release of the cecal microflora waste products into blood. Testing the use of sodium bicarbonate intragastric administration combined with the enteral detoxification and/or options for suppression of colonic microflora vegetation for prevention of the myeloablative cytostatic therapy complications is promising.

гастростазгидрокарбонат натриямиелоабляциясоляная кислотациклофосфамидэндотоксемияэнтероцитопенияgastric stasissodium bicarbonatemyeloablationhydrochloric acidcyclophosphamideendotoxemiaenterocytopeniaReferencesВакуненкова О. А., Ивницкий Ю. Ю., Гайкова О. Н., Козлов А. А., Шефер Т. В. Влияние гидрокарбоната натрия на формирование гастростаза у крыс при моделировании миелоабляционной химиотерапии циклофосфаном. Медицина экстремальных ситуаций. 2023; (2): 98–104.Vakunenkova OA, Ivnitsky JJ, Gaykova ON, Kozlov AA, Schäfer TV. Effect of sodium bicarbonate on the development of gastric stasis in the rat model of myeloablative chemotherapy with cyclophosphamide. Extreme Medicine. 2023; (2): 91–7.Lallès J-P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition. Nutrit Rev. 2019; 77 (10): 710–24.Lallès J-P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition. Nutrit Rev. 2019; 77 (10): 710–24.Sine JP. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the gut mucosal cells of various mammal species: distribution along the intestine and molecular forms. Compar Biochem Physiol. C Comp Pharmacol Toxicol. 1988; 91 (2): 597–602.Sine JP. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the gut mucosal cells of various mammal species: distribution along the intestine and molecular forms. Compar Biochem Physiol. C Comp Pharmacol Toxicol. 1988; 91 (2): 597–602.Dawson ME. A wealth of options. Choosing an LAL test method. Associates of Cape Cod, Inc., Woods Hole, Massachusetts. LAL Update. 1995; 13 (3): 1–6.Dawson ME. A wealth of options. Choosing an LAL test method. Associates of Cape Cod, Inc., Woods Hole, Massachusetts. LAL Update. 1995; 13 (3): 1–6.Мартынов В. Л., Семенов А. Г., Тулупов А. А., Чесноков А. А., Курилов В. А., Казарина Н. В. Индикан мочи и водородный дыхательный тест как методы скрининг-диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Мед. Альманах. 2017; 2 (47): 117–21.Martynov VL, Semenov AG, Tulupov AA, Chesnokov AA, Kurilov VA, Kazarina NV. Urine indican and hydrogen breath test as methods of screening diagnosis of bacterial overgrowth syndrome in the small intestine. Med. Almanakh. 2017; 2 (47): 117–21. Russian.Балаховский С. Д., Балаховский И. С. Методы химического анализа крови. 3-е изд. М.: Медгиз, 1953; 746 с.Balakhovskiy SD, Balakhovskiy IS. Methods of chemical blood analysis. 3-rd ed. Moscow.: Medgiz, 1953; 746 p. Russian.Zar JH. Biostatistical Analysis. 5th ed. Prentice-Hall/Pearson: Upper Saddle River, 2010; 944 p.Zar JH. Biostatistical Analysis. 5th ed. Prentice-Hall/Pearson: Upper Saddle River, 2010; 944 p.Ивницкий Ю. Ю., Шефер Т. В., Тяптин А. А., Рейнюк В. Л. Изменения химического состава крови и головного мозга крыс при моделировании миелоабляционного режима применения циклофосфана. Токсикол. вестник. 2019; 156 (3): 13–18.Ivnitsky JuJu, Schäfer TV, Tyaptin AA, Rejniuk VL. Changes in the chemical composition of the blood and brain of rats under the conditions of modeling the myeloablation regimen of cyclophosphamide administration. Toxicologicheskiy vestnik. 2019; 156 (3): 13–8. Russian.Sender R, Fuchs S. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533.Sender R, Fuchs S. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533.Bested AC, Logan AC, Selhub EM. Intestinal microbiota, probiotics and mental health: from Metchnikoff to modern advances: Part II – contemporary contextual research. Gut Pathog. 2013; 5 (1): 3.Bested AC, Logan AC, Selhub EM. Intestinal microbiota, probiotics and mental health: from Metchnikoff to modern advances: Part II – contemporary contextual research. Gut Pathog. 2013; 5 (1): 3.Heda R, Toro F, Tombazzi CR. Physiology, pepsin. In: StatPearls. StatPearls Publishing: 2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537005/.Heda R, Toro F, Tombazzi CR. Physiology, pepsin. In: StatPearls. StatPearls Publishing: 2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537005/.Visnovsky P. The effect of cyclophosphamide and methotrexate on gastric emptying and secretion in rats. Bratisl Lek Listy. 1992; 93 (2): 90–2.Visnovsky P. The effect of cyclophosphamide and methotrexate on gastric emptying and secretion in rats. Bratisl Lek Listy. 1992; 93 (2): 90–2.Dahlgren D, Sjöblom M, Hellström P, Lennemäs H. Chemotherapeutics-induced intestinal mucositis: pathophysiology and potential treatment strategies. Front Pharmacol. 2021; 12 (Art. 681417): 1–12.Dahlgren D, Sjöblom M, Hellström P, Lennemäs H. Chemotherapeutics-induced intestinal mucositis: pathophysiology and potential treatment strategies. Front Pharmacol. 2021; 12 (Art. 681417): 1–12.Ott P, Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metab Brain Dis. 2014; 29 (4): 901–11.Ott P, Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metab Brain Dis. 2014; 29 (4): 901–11.Хубутия М. Ш., Кабанова С. А., Гольдфарб Ю. С., Маткевич В. А., Богопольский П. М., Бадалян А. В.. Прогноз развития клинической токсикологии в России. Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2016; (3): 26–31.Khubutiya MSh, Kabanova SA, Goldfarb YuS, Matkevich VA, Bogopolskiy PM, Badalyan AV. Prognosis of the development of clinical toxicology in Russia. Zhurnal im. N.V. Sklifosovskogo «Neotlozhnaya meditsinskaya pomoshch». 2016; (3): 26–31. Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.