mesЭкстремальная биомедицинаExtreme Medicine3033-89643033-8972Centre for Strategic Planning of the Federal Medical and Biological Agency10.47183/mes.2025-370mes-370Research ArticleГЛАВНАЯ ТЕМА: ГЕНОМНЫЕ И ПОСТГЕНОМНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ КАК ОСНОВА РАЗВИТИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫMAIN TOPIC: GENOMIC AND POST-GENOMIC TECHNOLOGIES AS A BASIS FOR THE DEVELOPMENT OF PERSONALIZED MEDICINEСкрытое бремя хронических неинфекционных заболеваний. Часть 1: распространенность герминальных вариантов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди населения Российской ФедерацииHidden burden of chronic non-communicable diseases. Part 1. Prevalence of germline variants associated with cardiovascular diseases in Russian populationhttps://orcid.org/0000-0002-9199-6258ЮдинВ. С.YudinV. S.

Юдин Владимир Сергеевич, канд. биол. наук

Москва

Vladimir S. Yudin, Cand. Sci. (Biol.)

Moscow

VYudin@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6025-7663МамчурА. А.MamchurA. A.

Мамчур Александра Александровна

Москва

Aleksandra A. Mamchur

Moscow

AMamchur@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0009-0004-7070-5636ИвановМ. В.IvanovM. V.

Иванов Михаил Вячеславович

Москва

Mikhail V. Ivanov

Moscow

Mivanov@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7954-2560НиколаеваЕ. А.NikolaevaE. A.

Николаева Екатерина Андреевна

Москва

Ekaterina A. Nikolaeva

Moscow

enikolaeva@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8977-4384КаштановаД. А.KashtanovaD. A.

Каштанова Дарья Андреевна, канд. мед. наук

Москва

Daria A. Kashtanova, Cand. Sci. (Med.)

Moscow

DKashtanova@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0547-3280ДаниэльВ. В.DanielV. V.

Даниэль Вероника Вячеславовна, канд. мед. наук

Москва

Veronika V. Daniel, Cand. Sci. (Med.)

Moscow

Vdaniel@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0358-0568МитрофановС. И.MitrofanovS. I.

Митрофанов Сергей Игоревич

Москва

Sergey I. Mitrofanov

Moscow

Mitrofanov@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7378-983XКескиновА. А.KeskinovA. A.

Кескинов Антон Артурович, канд. мед. наук

Москва

Anton A. Keskinov, Cand. Sci. (Med.)

Moscow

Keskinov@cspfmba.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3186-8024КузьминаЛ. П.KuzminaL. P.

Кузьмина Людмила Павловна, д-р биол. наук

Москва

Lyudmila P. Kuzmina, Dr. Sci. (Biol.)

Moscow

lpkuzmina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7942-8004ЮдинС. М.YudinS. M.

Юдин Сергей Михайлович, д-р мед. наук, профессор

Москва

Sergey M. Yudin, Dr. Sci. (Med.), Professor

Moscow

info@cspfmba.ruЦентр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью Федерального медико-биологического агентстваРоссияCentre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationНаучно-исследовательский институт медицины труда им. академика Н.Ф. ИзмероваРоссияIzmerov Research Institute of Occupational HealthRussian Federation2026240320262811927Copyright © Юдин В.С., Мамчур А.А., Иванов М.В., Николаева Е.А., Каштанова Д.А., Даниэль В.В., Митрофанов С.И., Кескинов А.А., Кузьмина Л.П., Юдин С.М., 20262026Юдин В.С., Мамчур А.А., Иванов М.В., Николаева Е.А., Каштанова Д.А., Даниэль В.В., Митрофанов С.И., Кескинов А.А., Кузьмина Л.П., Юдин С.М.Yudin V.S., Mamchur A.A., Ivanov M.V., Nikolaeva E.A., Kashtanova D.A., Daniel V.V., Mitrofanov S.I., Keskinov A.A., Kuzmina L.P., Yudin S.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.extrememedicine.ru/jour/article/view/370Введение

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ведущая причина смертности в РФ. Существующие программы ориентированы на лечение манифестных ССЗ, в то время как оценка распространенности генетических факторов риска (кардиогерминальных вариантов) остается недостаточной.

Цель

Цель. Оценка распространенности патогенных и вероятно патогенных (P/LP) кардиогерминальных вариантов среди населения РФ на репрезентативной выборке.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на образцах из выборки базы данных популяционных частот (GDB) ЦСП ФМБА России, 116 794 участников из 86 регионов РФ. Проведено полногеномное секвенирование (WGS, покрытие >30x) ДНК (база данных ФГБУ «ЦСП» ФМБА России). Поиск и аннотация патогенных и вероятно патогенных (P/LP) вариантов в 37 генах, ассоциированных с ССЗ, выполнены на основе ClinVar. Статистический анализ проведен с использованием Python (v3.9.12).

Результаты

Результаты. P/LP-варианты в 26 генах выявлены у 0,98% (1152) участников (суммарная частота аллелей 0,49%, 424 уникальных варианта). Распространенность по группам патологий: гиперхолестеринемия — 0,1704%, структурные нарушения — 0,2218%, нарушения ритма — 0,1040%. Наиболее частый вариант — rs5742904 (ген APOB; 0,0545%). При строгом учете только вариантов с использованием уровня доказательности «проверено экспертной комиссией» (уровень А) распространенность составила 0,14%. Установлены значимые географические различия (321–6250 носителей на 100 тыс. населения), максимум — в Чеченской Республике, Республике Хакасия, Брянской области. Не обнаружено статистически значимого снижения доли носителей в возрастной группе старше 75 лет, что подтверждает низкую пенетрантность вариантов в целом. При этом внутри группы старше 75 лет среди женщин наблюдали большее число носителей, чем среди мужчин (p = 0,013), что может свидетельствовать о большем эффекте данных вариантов на мужчин-носителей.

Выводы

Выводы. Исследование впервые выявило значимое «скрытое бремя» P/LP кардиогерминальных вариантов (~1% носителей) в российской популяции. Существенные географические различия подчеркивают важность регионального подхода к планированию ресурсов здравоохранения. Отсутствие общего снижения носительства у пожилых в сочетании с половыми различиями в возрастной динамике для отдельных групп патологий подчеркивает роль модифицирующих факторов и различной пенетрантности. Полученные данные критичны для развития превентивной кардиогенетики и оптимизации системы профилактики ССЗ в РФ.

Introduction

Introduction. Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of mortality in the Russian Federation. Existing healthcare programs are primarily focused on the treatment of manifest CVD, while the prevalence of genetic risk factors (cardio-germline variants) remains understudied.

Objective

Objective. Assessment of the prevalence of pathogenic and likely pathogenic (P/LP) cardio-germline variants in Russian population based on a representative sample.

Materials and methods

Materials and methods. The study was conducted using samples from the Genetic Database (GDB) cohort of the Centre for Strategic Planning (FMBA of Russia), comprising 116,794 participants from 86 Russian regions. Whole-genome sequencing (WGS, coverage >30x) of DNA was performed (database of the Centre for Strategic Planning FMBA of Russia). The search and annotation of pathogenic and likely pathogenic (P/LP) variants in 37 genes associated with CVD were performed based on ClinVar. Statistical analysis was conducted using Python (v3.9.12).

Results

Results. P/LP variants in 26 genes were identified in 0.98% (1152) of participants (cumulative allele frequency 0.49%, 424 unique variants). The prevalence by disease groups was as follows: hypercholesterolemia — 0.1704%, structural abnormalities — 0.2218%, arrhythmias — 0.1040%. The most frequent variant was rs5742904 (APOB gene, 0.0545%). When strictly considering only variants with the “reviewed by expert panel” level of evidence (Level A), the prevalence was 0.14%. Significant geographical variations were observed (ranging 321–6250 carriers per 100,000 population), with the highest frequencies in the Chechnya, Khakassia, and Bryansk Oblast. No statistically significant decrease in the proportion of carriers was found in the age group over 75 years, confirming the generally low penetrance of these variants. However, within the group over 75 years, a higher number of carriers was observed among female compared to male subjects (p = 0.013), which may indicate a greater effect of these variants on male carriers.

Conclusions

Conclusions. The study has identified for the first time a significant “hidden burden” of P/LP cardio-germline variants (~1% carriers) in the Russian population. The substantial geographical variations underscore the importance of a regional approach to healthcare resource planning. The absence of an overall decrease in carrier frequency among the elderly, combined with sex-specific differences in age-related dynamics for certain disease groups, highlights the role of modifying factors and variable penetrance. The data obtained are critical for the development of preventive cardiogenetics and the optimization of the CVD prevention system in Russia.

хронические неинфекционные заболеваниясердечно-сосудистые заболеваниягерминальные генетические вариантыполногеномное секвенированиепатогенный вариантвероятно патогенный вариантchronic non-communicable diseasescardiovascular diseasesgermline genetic variantswhole-genome sequencingpathogenic variantlikely pathogenic variantReferencesLandstrom AP, Chahal AA, Ackerman MJ, Cresci S, Milewicz DM, Morris AA, et al. Interpreting Incidentally Identified Variants in Genes Associated with Heritable Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2023;16(2):e000092. https://doi.org/10.1161/HCG.0000000000000092Landstrom AP, Chahal AA, Ackerman MJ, Cresci S, Milewicz DM, Morris AA, et al. Interpreting Incidentally Identified Variants in Genes Associated with Heritable Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2023;16(2):e000092. https://doi.org/10.1161/HCG.0000000000000092Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405–24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405–24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Zucca S, Nicora G, De Paoli F, Carta MG, Belazzi R, Magni P, et al. An AI-based approach driven by genotypes and phenotypes to uplift the diagnostic yield of genetic diseases. Human Genetics. 2025;144(2–3):159–71. https://doi.org/10.1007/s00439-023-02638-xZucca S, Nicora G, De Paoli F, Carta MG, Belazzi R, Magni P, et al. An AI-based approach driven by genotypes and phenotypes to uplift the diagnostic yield of genetic diseases. Human Genetics. 2025;144(2–3):159–71. https://doi.org/10.1007/s00439-023-02638-xTrinder M, Francis GA, Brunham LR. Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiology. 2020;5:390–9. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.5954Trinder M, Francis GA, Brunham LR. Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiology. 2020;5:390–9. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.5954Nauffal V, Morrill VN, Jurgens SJ, Choi SH, Hall AW, Weng LC, et al. Monogenic and polygenic contributions to QTc prolongation in the population. Circulation. 2022;145:1524–33. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057261Nauffal V, Morrill VN, Jurgens SJ, Choi SH, Hall AW, Weng LC, et al. Monogenic and polygenic contributions to QTc prolongation in the population. Circulation. 2022;145:1524–33. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057261Asatryan B, Murray B, Tadros R, Rieder T, Shah RA, Dabbagh GS, et al. Promise and Peril of a Genotype-First Approach to Mendelian Cardiovascular Disease. JAHA. 2024;13(21):e033557. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.033557Asatryan B, Murray B, Tadros R, Rieder T, Shah RA, Dabbagh GS, et al. Promise and Peril of a Genotype-First Approach to Mendelian Cardiovascular Disease. JAHA. 2024;13(21):e033557. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.033557Abdulrahim JW, Kwee LC, Alenezi F, Sun AY, Baras A, Ajayi TA, et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. JACC. 2020;76(7):797–808. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.06.037Abdulrahim JW, Kwee LC, Alenezi F, Sun AY, Baras A, Ajayi TA, et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. JACC. 2020;76(7):797–808. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.06.037Glazer AM, Davogustto G, Shaffer CM, Vanoye CG, Desai RR, Farber-Eger EH, et al. Arrhythmia variant associations and reclassifications in the eMERGE-III sequencing study. Circulation. 2022;145:877–91. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055562Glazer AM, Davogustto G, Shaffer CM, Vanoye CG, Desai RR, Farber-Eger EH, et al. Arrhythmia variant associations and reclassifications in the eMERGE-III sequencing study. Circulation. 2022;145:877–91. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055562Kim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15:591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-xKim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15:591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-xMiller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, Brothers K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2022;24:1407–14. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.04.006Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, Brothers K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2022;24:1407–14. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.04.006Parikh VN. Promise and Peril of Population Genomics for the Development of Genome-First Approaches in Mendelian Cardiovascular Disease. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2021;14(1):e002964. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002964Parikh VN. Promise and Peril of Population Genomics for the Development of Genome-First Approaches in Mendelian Cardiovascular Disease. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2021;14(1):e002964. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002964Bagnall RD, Weintraub RG, Ingles J, Duflou J, Yeates L, Lam L, et al. A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The New England Journal of Medicine. 2016;374(25):2441–52. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510687Bagnall RD, Weintraub RG, Ingles J, Duflou J, Yeates L, Lam L, et al. A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The New England Journal of Medicine. 2016;374(25):2441–52. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510687Gouni-Berthold I, Laufs U. Special Aspects of Cholesterol Metabolism in Women. Deutsches Arzteblatt. 2024;121(12):401–6. https://doi.org/10.3238/arztebl.m2024.0063Gouni-Berthold I, Laufs U. Special Aspects of Cholesterol Metabolism in Women. Deutsches Arzteblatt. 2024;121(12):401–6. https://doi.org/10.3238/arztebl.m2024.0063Klevmoen M, Mulder JWCM, Roeters van Lennep JE, Holven KB. Sex Differences in Familial Hypercholesterolemia. Current Atherosclerosis Reports. 2023;25(11):861–8. https://doi.org/10.1007/s11883-023-01155-6Klevmoen M, Mulder JWCM, Roeters van Lennep JE, Holven KB. Sex Differences in Familial Hypercholesterolemia. Current Atherosclerosis Reports. 2023;25(11):861–8. https://doi.org/10.1007/s11883-023-01155-6Kashtanova DA, Taraskina AN, Erema VV, Akopyan AA, Ivanov MV, Strazhesko ID, et al. Analyzing Successful Aging and Longevity: Risk Factors and Health Promoters in 2020 Older Adults. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022;19(13):8178. https://doi.org/10.3390/ijerph19138178Kashtanova DA, Taraskina AN, Erema VV, Akopyan AA, Ivanov MV, Strazhesko ID, et al. Analyzing Successful Aging and Longevity: Risk Factors and Health Promoters in 2020 Older Adults. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022;19(13):8178. https://doi.org/10.3390/ijerph19138178

The authors declare that there are no conflicts of interest present.