Шизофрения — прогредиентное психическое заболевание с гетерогенной симптоматикой, включающей продуктивные, негативные, аффективные, когнитивные и психомоторные симптомы, имеющее непрерывное или приступообразное течение и приводящее к специфическим изменениям личности в виде дезинтеграции психики, аутизма, расстройств мышления, эмоционально-волевого снижения и снижения когнитивных функций [1].

Шизофрения является наиболее сложной и социально значимой проблемой в современной психиатрии, что определяется широкой распространенностью, постоянной тенденцией к прогрессированию заболевания, а также, при отсутствии адекватного лечения, тяжелой инвалидизацией больных, преимущественно молодых людей, ведущих активную социальную и трудовую деятельность [2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, шизофрения является 8-й по значимости причиной инвалидизации во всем мире в возрастной группе 15–44 года. При этом больные шизофренией теряют в среднем 15 лет от возможной продолжительности жизни, преимущественно по причине суицида (риск самоубийства от 5 до 10%), а также из-за наличия сопутствующих заболеваний, включая злоупотребление психоактивных веществ с уровнем распространенности до 41% [3]. Кроме того, неупорядоченный образ жизни, нездоровое питание, отсутствие физической активности и побочные эффекты антипсихотической терапии способствуют увеличению заболеваемости метаболическим синдромом, сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями [4]. Среди психических расстройств шизофрения является наибольшим социально-экономическим бременем, составляющим около 54,5 % от общего бремени психических расстройств, и это бремя удвоилось за последние годы [5]. Таким образом, лечение больных шизофренией является одной из наиболее актуальных задач практической психиатрии.

Согласно классической теории в основе патогенеза шизофрении лежит нарушение обмена биогенных аминов, в особенности дофамина, рецепторы которого являются ключевой мишенью для препаратов патогенетической терапии заболевания (антипсихотические средства). В частности, большинство используемых в терапии шизофрении антипсихотиков являются преимущественно антагонистами дофаминовых рецепторов D2-группы (D2-, D3- и D4-рецепторы). Однако, несмотря на купирование ряда клинических симптомов, антипсихотические препараты не способны существенно замедлить прогрессирование заболевания, что позволяет предположить дополнительные патогенетические механизмы шизофрении [6].

Так, исследования последних лет показали, что наряду с нарушением функционирования нейротрансмиттеров нейровоспаление также может иметь существенное значение в патогенезе шизофрении [6][7]. Показано, что на начальных этапах шизофрении повышается количество лимфоцитов и уровень некоторых провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и других, которые могут снижаться на фоне антипсихотической терапии [8]. В пользу участия нейровоспаления в патогенезе шизофрении также свидетельствует более высокая частота аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с шизофренией [9][10]. Общие механизмы для этих заболеваний включают активацию микроглии, повышение продукции провоспалительных цитокинов, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [10].

Цель исследования — изучение роли нейровоспаления в патогенезе шизофрении с оценкой вовлечения клеток врожденного, адаптивного иммунного ответа и функционирования ГЭБ в возникновении заболевания, а также прогностическая оценка противовоспалительного эффекта антипсихотических средств при шизофрении.

Поиск научной литературы выполнен в электронных библиографических базах данных на русском (eLibrary, CyberLeninka) и английском (Web of Science, Scopus, PubМed) языках. Поисковые запросы включали в себя слова: шизофрения, воспаление, нейроиммунные взаимодействия, антипсихотики, нейролептики, дофамин. Глубина поиска составила 10 лет. Критериями включения было наличие данных о результатах когортных исследований, рандомизированных контролируемых исследований, доклинических исследований.

Длительное время развитие иммунного ответа в ЦНС считалось маловероятным, что связывали с «изоляцией» ЦНС от иммунной системы посредством ГЭБ, а также отсутствием лимфатического дренажа и другими механизмами естественной иммунологической толерантности («иммунопривилегированный» статус ЦНС) [11]. Однако в настоящее время широко известно о наличии резидентных иммунных клеток в ЦНС, а также путях сообщения ЦНС с глубокими шейными лимфатическими узлами посредством лимфатических сосудов твердой мозговой оболочки и лимфатической системы. Кроме того, была установлена способность клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа мигрировать в ЦНС из периферии, в связи с чем изучение роли нейровоспаления в патогенезе различных заболеваний ЦНС привлекает все большее внимание [12].

Среди клеток врожденного иммунного ответа в контексте нейровоспаления наибольшее внимание привлекает микроглия — резидентные макрофаги ЦНС. Показано, что микроглия способна участвовать как в развитии нейровоспаления путем выработки провоспалительных цитокинов и индукции Th17- и Th1-иммунного ответа (М1-микроглия), так и поддержании иммунологической толерантности путем продукции противовоспалительных факторов и индукции регуляторных Т-клеток (Treg) (М2-микроглия) [6].

Изменения микроглии при шизофрении описаны, главным образом, на экспериментальной модели шизофрении у животных — МИА, которая воспроизводится путем введения беременным грызунам агонистов рецепторов врожденного иммунного ответа (в частности, толл-подобных рецепторов TLR-3 и TLR-4). У взрослых потомков таких грызунов развиваются нейроанатомические, нейрохимические и поведенческие изменения, часть которых соответствуют таковым при шизофрении (гиперактивность дофаминергической системы, увеличение желудочков мозга, поведенческие и когнитивные нарушения) [13][14].

В частности, было показано увеличение подвижности, плотности, а также способности микроглии продуцировать цитокины при МИА, индуцированной агонистом TLR-4 липополисахаридом (ЛПС) [13]. Также провоспалительные функции микроглии при МИА повышаются при индуцировании МИА путем введения агониста TLR-3 (полиинозиновая-полицитидиловая кислота (РolyI:C) [14]. Полученные к настоящему времени результаты исследования свидетельствуют о провоспалительном профиле микроглии в подростковом возрасте при МИА.

Кроме того, подтверждением участия микроглии в патогенезе шизофрении является связь между подавлением ее функций и снижением выраженности симптомов заболевания на фоне противовоспалительной терапии, в частности миноциклином, оказывающим модулирующий эффект на микроглию [15].

Данные по аномальной активации микроглии, показанные в нескольких посмертных иммуногистохимических исследованиях и в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) in vivo у больных шизофренией, противоречивы [16][17]. Дополнительную неясность при посмертном иммуногистохимическом исследовании может вносить собственно влияние длительной терапии антипсихотическими средствами на активацию микроглии, которое подтверждается данными ПЭТ [18][19]. В то же время исследования с использованием ПЭТ у лиц с ультравысоким риском развития шизофрении или у пациентов с шизофренией, не принимавших патогенетической терапии, до сих пор остаются неоднозначными. Так, согласно одним исследованиям показано cнижение или отсутствие увеличения связывания белка-транслокатора (TSPO, маркер активации микроглии in vivo), что говорит о снижении активации микроглии [20][21]. Вместе с этим в некоторых исследованиях указывалось, напротив, на увеличение связывания этого лиганда во всем сером веществе [22].

При первом психотическом эпизоде шизофрении наблюдается снижение концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, в то время как концентрация провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-α, напротив, повышается [23][24]. Согласно Halstead et al., при шизофрении в периферической крови (плазма/сыворотка) показано повышение концентрации ИЛ-1β, антагониста рецептора ИЛ-1 (IL-1RA), растворимого рецептора ИЛ-2 (рИЛ-2R), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α и С-реактивного белка по сравнению с контрольной группой. Уровни ИЛ-2 и интерферона-γ (ИФН-γ) были значительно повышены в остром эпизоде шизофрении, тогда как уровни ИЛ-4, ИЛ-12 и ИФН-γ, напротив, были существенно снижены при хронической форме [25]. Метаанализ исследований по изучению содержания цитокинов в спинномозговой жидкости показал схожие данные: повышение ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных шизофренией [26].

Была показана повышенная продукция ИЛ-8 и ИЛ-1β мононуклеарными клетками периферической крови (МНКПК), стимулированными ЛПС, у пациентов с шизофренией, подтверждая роль клеток врожденного иммунного ответа в патогенезе шизофрении [27]. Эти данные также согласуются с результатами оценки уровней экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α) в МНКПК больных шизофренией [28]. Кроме того, было установлено, что сыворотка крови больных шизофренией, не получавших патогенетическую терапию, способна активировать микроглию in vitro [29].

Сообщается о потенциальной роли периваскулярных макрофагов в патогенезе шизофрении. В частности, иммуногистохимическое окрашивание коры лобной доли головного мозга больных шизофренией выявило повышенное содержание CD163+-макрофагов [30][31].

У больных шизофренией показано повышенное количество циркулирующих в периферической крови М1- и М2-моноцитов, обладающих про- и противовоспалительными функциями соответственно. Важно, что по мере прогрессирования заболевания соотношение таких функциональных типов моноцитов может изменяться: преобладание М1-моноцитов на ранней стадии заболевания сменяется преобладанием М2-моноцитов на более позднем этапе [32]. Участие провоспалительных М1-моноцитов в патогенезе шизофрении подтверждается данными и других исследований [33]. Более того, сообщалось об увеличении уровня растворимого CD14 (маркер моноцитов) в крови людей, у которых впоследствии развилась шизофрения; это позволяет предположить активацию моноцитов в качестве раннего предиктора заболевания [34].

Установлено повышение продукции ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α стимулированными моноцитами больных шизофренией по сравнению со здоровыми донорами in vitro [35, 36]. В сыворотке крови больных шизофренией установлено повышение уровня хемокинов (CCL2, CCL4, CCL22), необходимых для миграции моноцитов, в том числе через эндотелиальные барьеры, включая ГЭБ [37].

Исследования последних лет показали, что наряду с врожденным иммунным ответом клетки адаптивного иммунного ответа также могут играть существенную роль в развитии нейровоспаления при шизофрении. Было установлено, что при остром эпизоде шизофрении в ЦНС повышается количество активированных Т-клеток. Также обсуждается связь риска развития шизофрении с уровнем NK-клеток, Т-хелперов (CD4+ Т-клетки), B-лимфоцитов [38].

Среди клеток адаптивного иммунного ответа, предположительно участвующих в патогенезе шизофрении, наибольшее внимание привлекают Т-хелперы 17-го типа (Th17-клетки). Th17-клетки дифференцируются из наивных Т-клеток или Т-клеток памяти при участии цитокинов ИЛ-6, трансформирующих ростовой фактор-β (ТРФ-β), ИЛ-1β и ИЛ-23. Th17-клетки вырабатывают провоспалительные цитокины ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, гранулоцитарный, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ). Иммунный ответ по Th17-типу носит, как правило, выраженный воспалительный характер. Наибольшее значение отводят их участию в патогенезе аутоиммунных и нейровоспалительных заболеваний [39]. Значение Th17-клеток в развитии нейровоспаления связывают, главным образом, с их способностью мигрировать в ЦНС через ГЭБ. Установлено, что C-C хемокиновый рецептор 6 (CCR6; CD196) является отличительным рецептором Th17-клеток, благодаря которому Th17-клетки способны проникать через ГЭБ. Хемокиновый рецептор CCR6 связывается с соответствующим лигандом CCL20, который экспрессируется на эндотелиальных барьерах, в том числе ГЭБ. Дополнительным фактором, способствующим миграции Th17-клеток в ЦНС, может являться дестабилизирующее влияние ИЛ-17 (ключевого продукта Th17-клеток) на проницаемость ГЭБ. Роль нейровоспаления и Th17-клеток в патогенезе шизофрении исследуется относительно недавно. Полагают, что в основе иммунопатогенеза шизофрении может лежать хронический воспалительный процесс, поддерживаемый взаимодействием Th17-клеток и микроглии, активируемой ИЛ-17 [39].

В ряде исследований было установлено, что у больных шизофренией отмечается более высокое содержание циркулирующих Th17-клеток, а также ИЛ-17-продуцирующих CD4+-Т-клеток по сравнению с группой здоровых доноров [40]. Zheng et al. показали, что количество CD4+-Т-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией в острой фазе, не получающих патогенетическую терапию, выше, чем в контрольной группе [41]. Также сообщается об активации Th17-клеток у больных с первым эпизодом шизофрении. У таких больных было показано нарушение ГЭБ, инфильтрация мозга Т-клетками и активация микроглии. При первом эпизоде шизофрении отмечали изменение распределения субпопуляций Т-клеток в спинномозговой жидкости (СМЖ) и более высокие плотности Т-лимфоцитов в гиппокампе больных [42]. Проникнув в ЦНС, Th17-клетки продуцируют провоспалительные цитокины ИЛ-17 и ИЛ-22, что приводит к нейровоспалению и нейродегенерации [39]. Эти данные также согласуются с повышенной концентрацией ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-6, ИЛ-23 в плазме крови больных шизофренией по сравнению с группой здоровых доноров [43]. Повышенные уровни в плазме ИЛ-17, ТРФ-β и ИЛ-23 (цитокинов, необходимых для дифференцирования Th17-клеток) у пациентов с шизофренией коррелируют с тяжестью заболевания, агрессивным поведением и апатией [44]. Была установлена повышенная продукции ИЛ-6, ИЛ-17A, ФНО-α в культуре мононуклеарных клеток периферической крови (МНКПК) больных шизофренией по сравнению со здоровыми донорами [45].

Выявлено нарушение функционирования Т-регуляторных клеток (Treg), оказывающих противовоспалительный эффект и препятствующих аутоиммунному нейровоспалению. У больных шизофренией, не получающих патогенетическое лечение, обнаружено снижение количества циркулирующих Treg, а также снижение экспрессии в них гена Foxp3, определяющего их супрессорные свойства [45].

Основная теория патогенеза шизофрении связана с нарушением обмена биогенных аминов, в особенности дофамина, рецепторы которого являются одной из ключевых мишеней для патогенетической терапии этого заболевания. В связи с нарастающим интересом к роли нейровоспаления в патогенезе шизофрении участие дофамина в нейроиммуномодуляции привлекает все большее внимание. В настоящее время хорошо известно, что биогенные амины, рецепторы которых экспрессируются клетками как нервной, так и иммунной систем, являются прямыми медиаторами нейроиммунного взаимодействия. Препараты, воздействующие на эти рецепторы, рассматриваются как потенциальные нейроиммуномодуляторы [46][47].

Среди нейротрансмиттеров, обладающих иммунным эффектом, дофамин является наиболее изученным. Вполне возможно предположить, что участие дофамина в патогенезе шизофрении, по крайней мере частично, может быть опосредовано его иммуномодулирующим эффектом. Известно, что рецепторы к дофамину экспрессируются Т- и B-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, эозинофилами, нейтрофилами, дендритными клетками, NK-клетками и микроглией.

Установлено, что у больных шизофренией процент CD8+ Т-клеток, экспрессирующих D2-дофаминовый рецептор (CD8+D2R+ Т-клетки), повышен по сравнению со здоровыми донорами, тогда как процент CD4+D2R+ Т-клеток, напротив, снижен. Обнаружена положительная связь оценок по шкалам BPRS (краткая психиатрическая рейтинговая шкала) и PANSS (шкала положительных и отрицательных синдромов шизофрении) с количеством CD8+D2R+ Т-клеток [48].

Также показано влияние препаратов патогенетической терапии на функции иммунных клеток при шизофрении. Так, было установлено, что при лечении больных шизофренией, у которых наблюдался метаболический синдром, антипсихотиками второго поколения (АВП) (рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол) после 6 недель терапии уровни ряда провоспалительных цитокинов, таких как ИФН-α2, ИЛ-1α и ИЛ-7, у пациентов с метаболическим синдромом был повышен. В то же время у пациентов без метаболического синдрома уровни ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ-12р40, ИЛ-17A, ИЛ-6 и ФНО-α были снижены [49].

При 28-дневном лечении шизофрении арипипразолом выявлено значительное снижение уровня С-реактивного белка, инсулина, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, sФНО-R1, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-1Ra, ТРФ-β1, ИЛ-4, ИФН-γ и значительное повышение ИЛ-10 [50].

Из отдельных препаратов, используемых в качестве монотерапии у пациентов с первым эпизодом психоза, рисперидон был связан со статистически значимой активацией 11 генов иммунной системы, включая цитокины и цитокиновые рецепторы, паттерн-распознающие рецепторы (TLR-1, TLR-2, TLR-6) и молекулы, участвующие в апоптозе (FAS). Следует отметить, что рисперидон обладал сильными иммуномодулирующими свойствами, влияя главным образом на компоненты врожденного иммунитета у данной категории пациентов, тогда как наблюдаемые эффекты кветиапина и оланзапина были лишь незначительными [51].

Также было показано, что АВП рисперидон снижает уровень хемотаксического цитокина моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), что может свидетельствовать о некотором противовоспалительном эффекте [52]. В подробном обзоре литературы по иммунным эффектам АВП приводятся данные о том, что большинство этих препаратов вызывают лейкопению, лимфопению, нейтропению, тромбоцитопению и агранулоцитоз, а также снижают уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-23 и С-реактивного белка у пациентов с расстройствами шизофренического спектра [53].

Относительно возможности наличия хронического воспаления у пациентов с шизофренией стоит отметить, что уровень ИЛ-6 и его растворимого рецептора (ИЛ-6R) в плазме значительно выше у пациентов с шизофренией, однако снижается после лечения антипсихотиками [54].

Все антипсихотики первого поколения (АПП), особенно хлорпромазин и галоперидол, снижают уровень ИЛ-6 и ИЛ-6R у пациентов с шизофренией. Метаанализ использования антипсихотиков в лечении первого психотического эпизода при шизофрении показал, что антипсихотическая терапия ассоциируется со снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α, а также противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10. С другой стороны, уровни провоспалительных ИЛ-2 и ИЛ-17 остаются неизменными [55].

У пациентов с шизофренией все антипсихотики демонстрируют определенный эффект на Treg. Treg повышены в крови пациентов с шизофренией, стабильно получающих терапию. В то же время была выявлена отрицательная корреляция между Тreg-клетками и негативными симптомами [56]. Было показано снижение уровня Th17-клеток в группе пациентов с первым эпизодом шизофрении после 4-недельного курса лечения рисперидоном, помимо этого, была выявлена значительная положительная взаимосвязь между скоростью изменения общего балла PANSS и изменением процента Th17-клеток. Однако неясно, были ли данные результаты связаны с лечением рисперидоном или же естественным течением заболевания, так как в исследование не была включена контрольная группа, принимающая плацебо [40]. Однако в более позднем исследовании у 113 пациентов, которые ранее не принимали антипсихотики (или принимали их менее двух недель за всю жизнь), а также у которых появились симптомы шизофрении не более пяти лет назад, терапия рисперидоном не вызвала значимых изменений ИЛ-17 в крови [57].

В другом исследовании было изучено влияние антипсихотических препаратов на экспрессию генов STAT3 и RORC, участвующих в развитии и дифференцировке Th17-клеток, у 27 пациентов с шизофренией, не принимавших ранее антипсихотики. Кроме того, оценивали влияние антипсихотических препаратов в плазме на уровни пяти цитокинов, связанных с Th17-клетками. Было обнаружено значительное снижение экспрессии гена STAT3 и уровней ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-17A в плазме крови после 3 месяцев приема антипсихотических препаратов [58].

При изучении применения АВП при других заболеваниях, в частности при рассеянном склерозе, было показано, что все исследования сходятся в эффективности АВП для снижения тяжести симптомов на животной модели рассеянного склероза, экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) и задержки его начала, при этом подавляя выработку различных провоспалительных цитокинов. Клозапин продемонстрировал схожий, но более интенсивный эффект, чем рисперидон, кветиапин и оланзапин, значительно снижая инфильтрацию CD4+-Т-лимфоцитов и активацию миелоидных клеток, одновременно повышая уровень Treg. Клозапин также снижал уровень хемокинов, ответственных за миграцию иммунных клеток в ЦНС, и вызывал повышение уровня дофаминовых рецепторов в мозге мышей с ЭАЭ [59].

В то же время сообщается, что антипсихотики способны повышать уровень ИЛ-17 в экспериментах in vitro (в стимулированных образцах крови здоровых женщин) [60].

На экспериментальной модели шизофрении показан ингибирующий эффект на ИФН-γ-индуцированную микроглиальную активацию на линии мышиных микроглиальных клеток многих АПП и АВП (рисперидон, арипипразол, кветиапин, зипрасидон) [61].

Фенг и соавт. была предпринята попытка изучить возможную корреляцию уровня воспалительных маркеров в крови пациентов с шизофренией с уровнем психопатологических симптомов. Были исследованы маркеры воспаления и психопатологические симптомы у пациентов с шизофренией после 3, 6 и 12 месяцев терапии антипсихотиками. Наблюдалось значимое снижение уровней моноцитов, уровня межклеточных молекул адгезии и адипонектина между исходным уровнем и 12 месяцами. Более высокий исходный уровень ИЛ-6 в крови предсказывал большее снижение общего балла по шкале PANSS через 3 и 6 месяцев, а также субшкалы PANSS для негативных симптомов через 3 месяца. Более высокий исходный уровень лептина в крови предсказывал большее снижение общего балла и балла по субшкале негативных симптомов PANSS через 6 месяцев. В ходе post-hoc анализа ассоциации между исходным уровнем ИЛ-6 и редукцией симптомов были наиболее сильными у пациентов, получавших АВП зипрасидон или кветиапин. Полученные результаты служат дополнительным подтверждением того, что измерение маркеров воспаления в крови может иметь значение для клинического ведения пациентов с шизофренией. В частности, эти маркеры могут помочь в выборе антипсихотической терапии для более персонализированного подхода к лечению пациентов с шизофренией [62].

Интересно, что в связи с установленной ролью нейровоспаления в патогенезе шизофрении, помимо иммуномодулирующего эффекта антипсихотиков, также обсуждается потенциальный терапевтический эффект противовоспалительных препаратов при шизофрении. Jeppesen et al. представили данные метаанализа, согласно которым добавление противовоспалительных препаратов к базисной терапии антипсихотиками снижает клинические проявления шизофрении (согласно шкале PANSS) [55].

Обширные данные, полученные к настоящему моменту, свидетельствуют о важной роли воспаления в патогенезе шизофрении. Более того, на основе данных литературы можно предположить, что в ряде случаев хроническое воспаление как на системном уровне, так и на уровне ЦНС является не только патогенетическим, но и этиологическим фактором шизофрении. В этой связи противовоспалительная терапия может выступать важным компонентом в ведении пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Также актуален анализ существующей классической антипсихотической терапии на предмет ее противовоспалительных эффектов.

Многочисленные исследования, изучавшие действие антипсихотиков первого и второго поколений на разных группах пациентов, свидетельствуют в основном об общем противовоспалительном векторе действия этих препаратов. Однако имеется и много неоднозначных и противоречивых данных. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения противовоспалительных эффектов антипсихотиков, которые могут привести к открытию новых механизмов действия, с помощью которых можно будет эффективно влиять на нейровоспаление, более рационально используя данные препараты в терапевтических целях.