Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — генетически обусловленные заболевания, характеризующиеся врожденными дефектами защиты организма, что приводит к нарушению иммунного ответа с развитием рецидивирующих инфекций, повышенному риску злокачественных новообразований и возникновению аутоиммунных болезней [1]. Современная классификация ПИДС принята Международным союзом иммунологических обществ (International Union of Immunologic Societies, IUIS) и учитывает молекулярно-генетические дефекты при том или ином иммунодефиците, выделяя 10 основных групп ПИДС [2].

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (англ. X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP) относится к группе ПИДС с иммунной дисрегуляцией; XLP обусловлен мутациями в генах SH2D1A, XIAP и MAGT1, отличается атипичной реакцией в ответ на вирусную инфекцию Эпштейна – Барр и развитием гемофагоцитоза, дисгамма-глобулинемии и злокачественной лимфопролиферацией. Наиболее изученными являются первый (XLP1) и второй (XLP2) типы, которые встречаются с частотой 1–3 на 1 млн рожденных мальчиков, что вызывает интерес, учитывая редкость данного заболевания. Существенным отличием XLP2 от XLP1 является развитие геморрагического колита, который клинически и морфологически напоминает воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относят к полигенно наследуемым заболеваниям, при которых обнаруживают более сотни чувствительных локусов, повышающих риск болезни. В настоящее время изучено более 300 генов, мутации в которых приводят к развитию ПИДС [3]. Из них идентифицированы более 75 генов, мутации в которых ассоциированы с ВЗК-подобным фенотипом [4]. У детей с очень ранним началом ВЗК (до 6 лет) и особенно с младенческим ВЗК (с началом заболевания до двухлетнего возраста) необходимо проводить дифференциальный диагноз с ПИДС [5]. ВЗК в рамках моногенного заболевания почти всегда протекает аналогично «классическому» полифакторному ВЗК, отличаясь рефракторностью к терапии, и может являться единственным проявлением ПИДС на момент обращения к врачу, что задерживает верификацию окончательного диагноза [6]. Основными методами лечения ПИДС являются консервативная терапия (симптоматическая, антибактериальная и противогрибковая), заместительная терапия иммуноглобулинами, лечение генно-инженерно-биологическими препаратами (ГИБП) и таргетными иммуносупрессивными средствами, в определенных случаях проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [7].

Однако до настоящего времени отсутствуют общепринятые подходы к лечению таких пациентов. Отдельной важной опцией лечения пациентов с ПИДС с поражением толстой кишки являются малоинвазивные оперативные вмешательства, такие как наложение превентивной илеостомы перед проведением ТГСК с целью снижения риска осложнений трансплантации [8].

Представлено клиническое наблюдение ребенка с ПИДС и кроноподобным поражением кишечника с обсуждением сложностей терапевтических и хирургических этапов лечения.

Мальчик Б., возраст 8 лет (2016 г.р.), наблюдался в отделении гастроэнтерологии ФНКЦ детей и подростков ФМБА России с диагнозом: болезнь Крона толстой кишки средней степени тяжести, минимальная активность (PCDAI 10 баллов); первичное иммунодефицитное состояние, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2-го типа (мутация гена BIRC4 (XIAP) c/599G > A (p.Cys200Tyr) в гемизиготном состоянии; аутоиммунная гемолитическая анемия, медикаментозная ремиссия.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от 2 физиологической беременности, 2 срочных самостоятельных родов (1 — девочка, 10 лет — здорова). Длина тела при рождении 49 см, вес при рождении 2860 г. Оценка по шкале АПГАР 8/8 баллов. К груди приложен в 1 сут, находился на грудном вскармливании до 1,5 лет. БЦЖ вакцинирован в роддоме. Перенесенные инфекции: частые ОРВИ (в возрасте 1 месяца — ОРВИ с дыхательной недостаточностью), в 1 год — пневмония. Профилактические прививки проведены по национальному календарю; медотвод с 07.2017. Диаскин-тест отрицательный от 29.08.2017. Наследственный анамнез не отягощен.

Из анамнеза заболевания известно, что с 3-х недель жизни у ребенка отмечался частый разжиженный стул со слизью, с 9 месяцев — прожилки крови в стуле. В возрасте 1 года перенес пневмонию, в течение нескольких месяцев после этого сохранялся фебрилитет. В мае 2017 г. (1 год 4 месяца) проведено хирургическое лечение острого парапроктита — вскрытие и дренирование абсцесса.

Очередное ухудшение состояния отмечено в июле 2017 г., ребенок был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение Морозовской ДГКБ (МДГКБ). При осмотре: в области ануса визуализировано свищевое отверстие с гнойным отделяемым, перианальный дерматит, сопровождающийся мокнутием, анальная трещина (рис. 1).

В лабораторных показателях выявлены: лейкоцитоз 22,3×103 клеток/мкл, снижение гемоглобина до 57 г/л, повышение С-реактивного белка (СРБ) до 64,9 мг/л, изменения в иммунограмме (кластер дифференцировки лейкоцитов — CD3+ 2 тыс./мкл, CD4+ 670/мкл, CD8+ 1 335/мкл, CD19+ 339/мкл, NK-клетки 55/мкл). Во время госпитализации в отделение гастроэнтерологии МДГКБ в августе 2017 г. отмечался эпизод подмышечного лимфаденита, проведено вскрытие и дренирование абсцесса. При проведении колоноскопии выявлено язвенное поражение толстой кишки, при гистологическом исследовании — признаки хронического левостороннего язвенного колита высокой степени активности. В 2017 г. специалистами МДГКБ выставлен диагноз: болезнь Крона с поражением толстой кишки; заподозрено первичное иммунодефицитное состояние. Начата гормональная терапия преднизолоном и 5-АСК (5-аминосалициловой кислоты) препаратами, дополнительно ребенок получал противомикробную и противогрибковую терапию (амоксициллин + клавулановая кислота, ципрофлоксацин, цефоперазон + сульбактам, флюконазол). Ребенок направлен на генетическое исследование (полноэкзомное секвенирование генома).

В феврале 2018 г. получено заключение молекулярно-генетического исследования: в экзоне 2 гена XIAP выявлен патогенный вариант с.599G > A (p.Cys200Tyr) в гемизиготном состоянии. В марте 2018 г. в связи с прогрессивным ухудшением состояния в виде выраженного колитического синдрома ребенок госпитализирован в отделение иммунологии НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева. Назначена ГИБП-анти-ФНО-терапия препаратом адалимумаб 40 мг 1 раз в неделю. Ввиду риска развития гемофагоцитоза инициирована терапия тоцилизумабом. Перед проведением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с целью уменьшения риска осложнений врачебным консилиумом принято решение наложить илеостому с отключением пассажа по толстой кишке.

В МДГКБ 01.06.2018 проведено лапароскопически-ассистированное наложение двуствольной илеостомы с предоперационной маркировкой расположения стомы (рис. 2).

При лапароскопической ревизии органов брюшной полости были выявлены следующие изменения: правая половина толстой кишки с неизмененными стенками, расширена в диаметре до 4 см; сигмовидная кишка с выраженными воспалительными изменениями, на протяжении 8–10 см — с утолщенными стенками, «наползающей» брыжейкой. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Дальнейшее лечение ребенка проводилось в НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева. Выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от родственного гаплоидентичного донора (матери) с TCRαβ/CD19 деплецией от 25.07.2018. Осложнение — сверхраннее отторжение трансплантата от 15.08.2018.

Учитывая отторжение трансплантата, а также тяжелый энтерит и большие потери по илеостоме (по результатам лабораторных данных — с отсутствием инфекционного процесса, на фоне восстановленного собственного лейкопоэза), была вновь инициирована терапия рекомбинантными моноклональными антителами адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 недели.

Повторная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора (отец) с процессингом трансплантата TCRαβ/CD19 деплецией проведена 29.11.2018. Течение аутоиммунного гемолиза выявлено в начале мая 2019 г, (анемия со снижением гемоглобина минимально до 73 г/л, ретикулоциты 10%, прямая проба Кумбса ++++). У ребенка было отмечено прогрессирующее смещение химеризма в сторону собственного, протекал аутоиммунный гемолиз, рефрактерный к введениям внутривенного иммуноглобулина, в связи с чем начата терапия ритуксимабом в начальной дозе 375 мг/м2 с положительным эффектом.

В августе 2019 г. ребенок госпитализирован в НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева с выраженным болевым синдромом, эвагинацией кишки через стому. Попытки консервативного вправления кишки на фоне обезболивания трамадолом и под аппаратно-масочным наркозом были безуспешны. Диагностирован некроз эвагинированной кишки, проведено срочное оперативное вмешательство: резекция участка кишки с формированием двуствольной раздельной илеостомы. В послеоперационном периоде отмечено расхождение краев раны, выполнена вторичная хирургическая обработка краев раны, реконструкция стомы.

В сентябре 2019 г. ребенок госпитализирован в хирургическое отделение Российской детской клинической больницы (РДКБ) с перистомальными осложнениями (рис. 3), проведена стоматерапия с положительным эффектом. При эндоскопическом обследовании отключенной толстой кишки (рис. 4) выявлен эрозивный проктосигмоидит и стриктура сигмовидной кишки с облитерацией просвета.

В НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева 01.11.2019 на основании исследования химеризма в клетках костного мозга (93,7% собственных клеток) у пациента констатировано отторжение трансплантата. С родителями пациента проведена беседа о необходимости повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, рисках ее проведения. Учитывая сохранение эрозивных изменений и развитие стриктуры в «отключенных» отделах толстой кишки, пациенту продолжена местная терапия салофальком, терапия адалимумабом с сокращением введений в дозе 40 мг еженедельно, начата иммуносупрессивная терапия азатиоприном, продолжена комплексная противомикробная терапия и заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. От проведения повторной ТГСК было решено отказаться в связи с аутоиммунной гемолитической анемией, гипофункцией трансплантата по гранулоцитарному типу, выраженным колитическим синдромом.

Принимая во внимание крайне высокие риски усугубления поражения ЖКТ на фоне развития диверсионного колита в «отключенных» отделах кишечника, решено выполнить реконструктивно-восстановительную операцию с резекцией участка кишки со стриктурой, одновременным закрытием илеостомы и восстановлением непрерывности кишечника.

В Российской детской клинической больнице (РДКБ) 27.11.2019 выполнена плановая операция: резекция участка сигмовидной кишки со стриктурой и наложением толсто-толстокишечного анастомоза; закрытие илеостомы с формированием тонко-толстокишечного анастомоза. При ревизии толстой кишки было отмечено, что ободочная кишка на всем протяжении несколько уплотнена, уменьшена в диаметре (вид «отключенной» кишки), брыжейка значительно утолщена, серозная оболочка кишки практически скрыта «наползающим жиром» (рис. 5). В сигмовидной кишке был выявлен участок значительного сужения просвета длиной около 4 см. Отводящий отдел илеостомы расположен в 2 см от илеоцекального перехода, аппендикс «замурован» плоскостными спайками между приводящим и отводящим отделами стомы. Выполнена резекция илеоцекального угла с формированием илеоасцендоанастомоза «конец-в-конец» (рис. 6).

При гистологическом исследовании установлено:

Далее состояние ребенка расценивалось как стабильное. Сохранялось смещение химеризма в сторону собственного (93,7% собственных клеток).

В межгоспитальный период продолжена терапия ГИБП адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели; иммуносупрессивная терапия (азатиоприн) отменена в августе 2020 г.

С августа 2021 г. по настоящее время ребенок наблюдается в отделении гастроэнтерологии ФГБУ «ФНКЦ детей и подростков ФМБА России», где ему регулярно проводятся медицинские обследования. Сохраняется клинико-эндоскопическая ремиссия. По данным контрольных эндоскопических исследований: зона илеоасцендоанастомоза без признаков воспаления, свободно проходима для аппарата; терминальный отдел подвздошной кишки не изменен; слизистая оболочка толстой кишки гладкая, определяются единичные рубцы звездчатой формы, белесоватого цвета.

В январе 2022 г. проведено обследование в детской больнице г. Цюриха (Швейцария), рекомендовано продолжать терапию иммуноглобулином, медленно снижать иммуносупрессию под контролем гастроэнтеролога.

Пациенту проводятся регулярные консультации иммунолога в НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева. С учетом риска развития иммунных осложнений продолжается терапия ритуксимабом. С целью поддержания ремиссии со стороны иммунного колита по жизненным показаниям продолжена терапия адалимумабом в прежнем режиме в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно, а также месалазином в дозе 60 мг/кг перорально. В связи с нарушением антителообразования, принимая во внимание высокий риск тяжелых жизнеугрожающих инфекционных осложнений, продолжена постоянная заместительная терапия иммуноглобулином для подкожного или внутривенного введения в суммарной дозе 0,5 г/кг/мес. С целью профилактики развития инфекционных осложнений проводятся курсы антибактериальной терапии азитромицином.

ВЗК с очень ранним началом — редкое состояние, характеризующееся дебютом заболевания до 6-летнего возраста, встречается в 3–15% случаев ВЗК у детей, проявляется выраженной клинической активностью, рефрактерностью к терапии и имеет более высокий уровень смертности [5][9]. Традиционные методы лечения пациентов с ранним началом ВЗК, такие как анти-ФНО-терапия, демонстрируют ограниченную эффективность [10]. В случае очень раннего начала ВЗК, особенно до двухлетнего возраста, а также при наличии критериев вероятности ПИДС, т.н. «настораживающих признаков» [4][7], следует провести диагностический поиск моногенных мутаций с верификацией ПИДС [11].

Нами представлен клинический случай моногенной болезни Крона, манифестировавшей кишечными проявлениями с периода новорожденности, перианальными поражениями и рецидивирующими инфекциями различной локализации в раннем детском возрасте, атипичным течением и неэффективностью к стандартной медикаментозной терапии. Информированность и настороженность гастроэнтерологов помогли своевременно заподозрить ПИДС и выполнить полноэкзомное секвенирование генома, по результатам которого выявлен Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2-го типа (англ. X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP).

Из всех ПИДС именно XLP2 наиболее часто имеет ВЗК-подобную клиническую картину, а поражение толстой кишки, имитирующее болезнь Крона, возникает у 19% детей с XLP2 [12]. Причиной Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома является мутация гена XIAP (англ. X-linked inhibitor of apoptosis protein), также известного как BIRC4 (baculoviral IAP repeat-containing protein 4 — бакуловирусный протеин 4, содержащий IAP повторы), усилен апоптоз регуляторных Т-лимфоцитов — NKT-клеток и CD4+Treg, что приводит к выраженному патоген-индуцированному ответу [13].

Кроме своевременной диагностики ПИДС, одним из ключевых моментов успешности лечебного процесса моногенной БК является хирургическое вмешательство с формированием отводящей стомы, направленное на контроль воспаления в толстой кишке и улучшение нутритивного статуса. В настоящее время нет международных и отечественных рекомендаций по показаниям к оперативным вмешательствам при рефрактерном колите, имеются лишь единичные публикации о целесообразности выведения илеостомы для смягчения тяжелых клинических симптомов у детей с очень ранним началом ВЗК и для обеспечения возможности трансплантации стволовых клеток [8][14]. Мы разделяем мнение зарубежных исследователей о важности выведения превентивной илеостомы перед ТГСК с целью уменьшения возможных осложнений, а также считаем целесообразным выключение толстой кишки из пассажа в рамках этапного лечения тяжелого рефрактерного колита с перианальными поражениями при болезни Крона и кроноподобном ПИДС.

В нашем наблюдении мы продемонстрировали, что плановая превентивная илеостомия обеспечила контроль над септическими (инфекционными) осложнениями и уменьшила риск кишечных осложнений при проведении ТГСК, несмотря на эпизоды отторжения трансплантата.

Хотя стома может временно облегчить симптомы, она не может обеспечить долгосрочную клиническую ремиссию у детей с ВЗК; кроме того, с течением времени возрастает частота различных перистомальных осложнений [15]. В нашем случае мы также наблюдали подобные осложнения через год после стомирования (эвагинацию стомы, некроз кишки и расхождение краев раны после экстренной операции). Следует также учитывать, что при длительном носительстве илеостомы в отключенной толстой кишке может возникнуть «диверсионный колит», что требует дифференцировки с атакой иммуноопосредованного колита при развитии рефрактерности к проводимой терапии. Остался неясным генез стриктуры сигмовидной кишки, которая могла сформироваться как в исходе хронической реакции «трансплантат против хозяина», так и в результате кроноподобного трансмурального поражения толстой кишки.

Несмотря на изначальную неэффективность адалимумаба и неуспешность повторной ТГСК, использование индивидуального подхода с комбинированной медикаментозной терапией и подбором симптоматического лечения, выполнение своевременных этапных оперативных вмешательств позволило достичь хорошего результата лечения ребенка с тяжелым ПИДС с кроноподобными кишечными и перианальными проявлениями.

Своевременная диагностика ПИДС обеспечивает быстрое назначение таргетной терапии или проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что в большинстве наблюдений позволяет достичь ремиссии заболевания, улучшить качество и продолжительность жизни пациентов. Планирование хирургических и терапевтических этапов, наблюдение мультидисциплинарной командой в различных специализированных отделениях в разные периоды лечебного процесса является оптимальным пациенто-ориентированным подходом, особенно у детей с такими тяжелыми заболеваниями, как моногенные формы ВЗК.