Болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая причина развития деменции и одно из самых распространенных заболеваний пожилого возраста, которым страдают 10–20 млн человек во всем мире [1]. Заболевание сопровождается образованием нейрофибриллярных клубочков и амилоидных бляшек в головном мозге и проявляется прогрессирующими когнитивными нарушениями. Ежегодные прямые и косвенные затраты, связанные с этим заболеванием, достигают 100 млрд долларов, что делает поиск новых диагностических и терапевтических методик крайне актуальным. Прогнозируется, что замедление развития болезни на 5 лет может привести к сокращению расходов на медицинскую помощь в связи с БА в 2 раза [2–5].

Несмотря на значительные возможности лабораторной и генетической диагностики, наличие современных методов нейровизуализации (магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с морфометрией, позитронно-эмиссионная томография), диагностика заболеваний, обусловливающих деменцию, вызывает сложности и часто недоступна из-за стоимости обследований. В настоящее время электроэнцефалография (ЭЭГ) не входит в стандарт обследования пациентов с деменцией, в том числе пациентов с БА. Однако во многих литературных источниках представлены данные о том, что у пациентов с БА при записи электроэнцефалограммы может регистрироваться патологическая активность мозга (например, замедление основного ритма или эпилептиформная активность), которая может усугублять прогрессирование когнитивных нарушений и повышать риски развития эпилептических приступов, что еще больше дезадаптирует больных с БА [6][7].

ЭЭГ с применением функциональных проб — простой метод диагностики, позволяющий оценить состояние биоэлектрической активности головного мозга. Неэпилептиформная патологическая активность, такая как тета- или дельта-замедление (региональное/диффузное) биоэлектрической активности головного мозга, — частая находка при данном исследовании у пациентов с БА, которую можно выявить при проведении рутинной ЭЭГ [6]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что повышенная относительная мощность тета-колебаний может быть ранним изменением, предшествующим деменции, и может служить важным биомаркером прогрессирования заболевания [8][9].

Более высокую значимость имеет выявление эпилептиформной активности у пациентов с БА. Однако в отношении регистрации эпилептиформной активности проведения рутинной ЭЭГ часто недостаточно, т.к. даже при наличии у пациентов с БА эпилептических приступов около 85% стандартных записей ЭЭГ не выявляют эпилептиформной активности [10]. Это подчеркивает необходимость использования более чувствительных методов, таких как продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна, магнитоэнцефалография (МЭГ), инвазивная установка электродов через овальное отверстие для выявления данной патологической активности [10]. Некоторыми авторами подчеркивается более широкая распространенность эпилептиформной активности у пациентов с БА, чем у лиц здоровой популяции, а также ее значимость в прогрессировании когнитивных нарушений при нейродегенеративном заболевании. Таким образом, данная патологическая активность может являться перспективной мишенью воздействия при лечении когнитивных нарушений при БА.

Цель исследования — выявление частоты встречаемости эпилептиформной активности у пациентов с БА и верификация ее клинической значимости.

Поиск научной литературы выполнен в электронных библиографических базах данных на русском (eLibrary, CyberLeninka) и английском (PubМed, Google Scholar) языках. Поисковые запросы включали в себя слова или их комбинации: болезнь Альцгеймера, электроэнцефалография, видео-ЭЭГ-мониторинг, субклиническая эпилептиформная активность (Alzheimer disease, electroencephalography, video-EEG monitoring, subclinical epileptiform activity).

Критериями включения публикаций для анализа были литературные систематические обзоры и метаанализы с данными о распространенности субклинической эпилептиформной активности при БА, патофизиологии ее возникновения и взаимосвязи нейродегенеративного процесса, эпилептиформной активности и когнитивных нарушений. Критериями невключения были опубликованные теоретические модели, тезисы, материалы конференций. Проанализировано 52 литературных источника с 1998 по 2024 г.

Субклиническая эпилептиформная активность (СЭА) у пациентов с БА

СЭА принято называть эпилептиформную активность, регистрируемую у пациентов на ЭЭГ, без эпилептических приступов в анамнезе. По данным научных исследований, информация о распространенности и диагностической значимости эпилептиформной активности у пациентов с БА ограничена и противоречива. В опубликованных работах наблюдается значительная вариабельность данных (от 2 до 54%) о распространенности СЭА среди пациентов с диагнозом БА, что, вероятно, связано с существенными различиями в методологии проводимых исследований (табл.) [11].

Наличие эпилептиформной активности может усугублять прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с БА. Более того, ее регистрация может являться маркером потенциального развития эпилептических приступов. Так, J.Q. Kang; M.F. Mendez и соавт. представили данные о том, что эпилепсия развивается в среднем у 10–22% пациентов с БА [7][12].

В исследовании M. Liedorp и соавт. [15], посвященном изучению распространенности и значимости эпилептиформных разрядов у пациентов с различными типами деменций, было установлено, что эпилептиформная активность (преимущественно региональная в височных областях) на рутинной 30-мин ЭЭГ была обнаружена только у 2% пациентов с БА, УКН (умеренными когнитивными нарушениями) и у 1% пациентов с другими типами деменций, что аналогично показателям в общей популяции. И только у 10% пациентов с деменцией с эпилептиформной активностью на ЭЭГ развились приступы в дальнейшем в течение болезни [15].

Низкая выявляемость эпилептиформной активности у пациентов с БА побудила исследователей применять дополнительные ЭЭГ-электроды foramen ovale для ее идентификации. Так, исследование A.D. Lam и соавт. с использованием электродов foramen ovale показало, что субклиническая эпилептиформная активность, преобладающая во время сна (влияет на консолидацию памяти), может быть обнаружена на ранних стадиях течения БА при отсутствии изменений на обычной скальповой ЭЭГ [21]. Это подчеркивает необходимость проведения более масштабных исследований ЭЭГ с использованием дополнительных методик, включая запись через foramen ovale, для определения диагностической ценности ЭЭГ в клинической практике.

По данным ряда исследований, была выявлена значительная распространенность регистрации СЭА у пациентов с БА, что, вероятно, связано с применением продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна. В последнее время все больше внимания уделяется наличию СЭА у пациентов с БА в связи с тем, что имеются данные о более выраженном снижении когнитивных функций и более быстром прогрессировании заболевания у пациентов с СЭА, чем у пациентов без нее [16][18][22][23].

Так, по данным A.A. Horvath и соавт., субклинические эпилептиформные разряды регистрировались значительно чаще у пациентов с БА (54%) среди 52 человек, чем у здоровых пожилых людей сопоставимого возраста (25%) [18]. СЭА выявляли преимущественно в височных областях, преимущественно слева, реже встречались битемпоральная и правовисочная эпилептиформная активность. Подавляющее большинство эпизодов СЭА возникали во время сна, наиболее часто регистрировались во время 2-й и 3-й стадий сна, тогда как меньшее количество спайков было обнаружено в 1-й стадии сна. При этом наличие СЭА было сопряжено с более выраженными когнитивными нарушениями. В исследовании A.A. Horvath и соавт. показано, что у больных с БА в сочетании с СЭА снижение когнитивных показателей за период наблюдения (3 года) происходило в 1,5 раза быстрее, чем у пациентов без эпилептиформной активности [18]. По данным K.A. Vossel и соавт., эпилептиформная активность была выявлена у 42,4% пациентов с БА и лишь у 10,5% лиц контрольной группы соответствующего возраста без когнитивных нарушений [16]. Отмечено, что у пациентов с СЭА быстрее снижались показатели исполнительных функций глобального познания, определяемые с помощью теста MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), в среднем на 3,9 балла/год против 1,6 балла/год у пациентов без СЭА [16].

A. Nous и соавт. исследовали пациентов с различными стадиями БА (доклиническая, УКН, деменция) посредством различных методик: продолженная ЭЭГ, 50-мин МЭГ, ЭЭГ высокой плотности [11]. Так, распространенность СЭА у таких больных составила 31% по сравнению с контрольной группой (8%) без когнитивной дисфункции, с увеличением частоты встречаемости при прогрессировании заболевания: в 50% случаев при развитии деменции, у 27% при УКН и у 25% на доклинической стадии БА. Хотя применение МЭГ не привело к более частому выявлению СЭА при БА по сравнению с продолженной ЭЭГ и ЭЭГ высокой плотности, МЭГ значительно превосходила другие методы по частоте выявления спайков за 50 мин (индекс представленности эпилептиформной активности). Кроме того, обнаружено, что у пациентов с БА наличие СЭА было ассоциировано с более выраженными нарушениями зрительно-пространственных функций и внимания, а также с относительно бóльшим объемом левой лобной, левой височной и энторинальной коры, чем у пациентов без эпилептиформной активности [11].

Патофизиологические механизмы взаимосвязи эпилептиформной активности, нейродегенеративного процесса и когнитивных нарушений при БА

Некоторые авторы рассматривают эпилептиформную активность как часть патофизиологических механизмов, которые приводят к когнитивным нарушениям при БА. Предполагаемые механизмы включают скомпрометированную глутаматергическую систему, вызванную эксайтотоксичностью нейродегенерацию, ускоренное отложение амилоида и отложение тау-протеина под влиянием эпилептиформных разрядов, ремоделирование из-за повышенной возбудимости, приводящей к разъединению функциональных сетей и изменениям структуры сна [23].

Существует гипотеза, описывающая порочный круг, в котором молекулярные изменения при БА способствуют гипервозбудимости нейронов [24], что, в свою очередь, усугубляет нейродегенеративный процесс при БА [25]. Сообщается, что при БА растворимый олигомерный Aβ (амилоид-бета), а не бляшки Aβ, является основной причиной нейрональной гипервозбудимости [24]. Так, было обнаружено, что Aβ1-42 (наиболее токсичная форма растворимых пептидов Aβ) повышает нейрональную возбудимость путем селективного ингибирования токов K+ [26]. Описано, что под действием Aβ у пациентов с болезнью Альцгеймера происходит нарушение обратного захвата нейронального и глиального глутамата, что приводит к эксайтотоксичности. Аналогичным образом эксайтотоксичность глутамата также усугубляется влиянием Aβ на функцию рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA-R) [27]. Существует предположение, что активация холинергических рецепторов и Ca2+-каналов под действием Aβ может вызвать раннюю субклиническую эпилептическую активность, предшествующую клинической болезни Альцгеймера [28]. Кроме того, показано, что бета-секретаза 1 (BACE1 — один из основных белков, участвующих в формировании Aβ) расщепляет субъединицы β2 и β4 потенциал-зависимого канала Na+ [24]. Расщепление β2 изменяет транскрипцию и экспрессию рецептора на поверхности клетки [21]; расщепление β4 значительно увеличивает внутриклеточные уровни Na+ [26]; оба процесса приводят к общей нейрональной гипервозбудимости, что может способствовать развитию эпилептических приступов.

Как при эпилепсии, так и при болезни Альцгеймера описана роль нейровоспаления, вызванного Aβ, которое характеризуется индукцией иммунной реакции в ЦНС в ответ на патологический процесс [29]. Воспаление в ЦНС опосредовано в основном микроглией, астроцитами и олигодендроцитами [30]. Глиальная активация Aβ приводит к высвобождению многочисленных провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6 или IL-1β), что вызывает генерализованное нейровоспаление. Этот процесс, в свою очередь, способствует нейротоксическим эффектам, которые в конечном счете приводят к появлению нейрональной гипервозбудимости, усиливая процесс нейродегенерации [24]. Также было описано, что провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, увеличивают нейрональную гипервозбудимость за счет усиления высвобождения глутамата астроцитами и снижения его обратного захвата [31] или путем повышения регуляции NMDA-R, увеличивающей внутриклеточный приток Ca2+ [32].

Отдельная роль в эпилептогенезе при БА отводится тау-протеину с учетом того, что данный белок является одним из ведущих медиаторов эпилептогенных механизмов Aβ [33]. Белок тау способствует нейрональной эксайтотоксичности за счет увеличения внеклеточного глутамата и дисфункции NMDA-R [34]. Тау-протеин также связан с аномальной миграцией нейронов в гиппокампе — структуре головного мозга, которая тесно ассоциирована с развитием эпилепсии [35][36]. Кроме того, на животных моделях эпилептогенеза было обнаружено снижение активности фермента фосфатазы 2A, что приводит к увеличению p-тау в эпилептогенных областях мозга [37].

Также известно о связи нейростероида аллопрегнанолона и развития болезни Альцгеймера [38]. Некоторыми авторами получены данные о снижении уровня аллопрегнанолона в плазме и мозге в префронтальной коре у пациентов с болезнью Альцгеймера. Снижение уровня аллопрегнанолона приводит к снижению нейропротекции, активации астроцитов и микроглии, что, в свою очередь, способствует производству нейротоксичных цитокинов, хемокинов и реактивных форм кислорода и азота. Эти механизмы приводят к прогрессированию нейродегенеративного заболевания и гипервозбудимости нейронов [38].

Основные звенья патогенетической взаимосвязи эпилептиформной активности и нейродегенеративного процесса представлены на рисунке. Повышение активности глутаматергической системы при БА вызывает повышенную экспрессию AMPA-рецепторов и мобилизацию внутриклеточного кальция. Повышение уровня внутриклеточного кальция приводит к высвобождению амилоидных олигомеров во внеклеточное пространство и усилению фосфорилирования тау-олигомеров (красные стрелки). Повышенное возбуждение нейронов, представленное эпилептическими разрядами, также является следствием связанной с глутаматом повышенной возбудимости. С другой стороны, накопление амилоидных бляшек и тау-нейрофибрилл изменяет экспрессию глутаматных рецепторов и вызывает избыточное высвобождение глутамата из микроглиальных клеток и астроцитов (зеленые стрелки). Двунаправленная патологическая взаимосвязь может привести к прогрессирующей нейродегенерации (черные стрелки), чем, как правило, сопровождаются когнитивные нарушения [23].

Большая роль также уделяется патологическому ремоделированию гиппокампо-кортикальных связей при наличии эпилептиформной активности. В результате эпилептиформной активности локальные внутригиппокампальные связи увеличиваются, а сила и количество отдаленных связей уменьшаются. Ремоделирование данных нейронных сетей приводит к относительной изоляции гиппокампа от коры, снижая функционирование гиппокампо-кортикальных связей [23].

Более того, наличие эпилептиформной активности приводит к дезорганизации физиологических паттернов сна и нарушению процесса консолидации памяти. Таламические сонные веретена с частотой 12–16 Гц являются важнейшими элементами формирования памяти, синхронизируя гиппокампальную активность с нейронами коры головного мозга. Медленные волны, связанные с кортикальным сном, обеспечивают наивысшее состояние синхронизации, способствующее активации гиппокампальной активности и таламических сонных веретен. Эпилептиформная активность способствует трансформации гиппокампальной активности, дезорганизации архитектуры сонных веретен, уменьшению кортикальных медленных волн из-за гиперполяризации коры; указанные изменения снижают эффективность процесса консолидации памяти [23].

Терапия субклинической эпилептиформной активности как альтернативный подход к лечению БА

Учитывая существующую концепцию о потенциации СЭА патофизиологических механизмов, которые способствуют прогрессированию когнитивных нарушений при БА, некоторые авторы предлагают терапевтические подходы к лечению пациентов с БА и СЭА, например назначают противоэпилептическую терапию (ПЭП).

Существует широкий спектр ПЭП, однако, учитывая отрицательный эффект большинства из них на когнитивные функции и память, выбор ПЭП у таких пациентов ограничен.

По данным многочисленных исследований, посвященных влиянию ПЭП на когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, известно, что ряд препаратов имеет так называемый «прокогнитивный» эффект: например, таким препаратом является леветирацетам. В связи с потенциально благоприятным влиянием леветирацетама на когнитивные функции большинство исследований, направленных на лечение СЭА и эпилепсии у пациентов с БА, изучает именно этот лекарственный препарат [14][39–44]. В эксперименте было показано, что леветирацетам модулирует гипервозбудимость нейронов, снижает количество амилоидных бляшек, регулирует нейротрофические факторы [39][45]. Известно, что у пациентов с БА в сочетании с эпилептиформной активностью быстрее ухудшаются когнитивные функции, чем у пациентов без эпиактивности. Так, K.A. Vossel и соавт. изучали влияние леветирацетама на различные домены когнитивных функций в группе из 34 участников с БА. В результате анализа было показано, что в группе пациентов с наличием эпиприступов или СЭА применение леветирацетама привело к положительной динамике показателей в тестах на исполнительную функцию и зрительно-пространственную память [46].

Ламотриджин, который не обладает негативным эффектом в отношении когнитивных функций, также может рассматриваться к применению у пациентов с БА и наличием СЭА [12][45][47–50]. Ламотриджин препятствует скоплению внеклеточного β-амилоида, подавляет глутаматную эксайтотоксичность, таким образом оказывая нейропротекторные свойства [51][52]. Исследование S. Tekin и соавт. пациентов с БА без эпилепсии показало, что применение ламотриджина в дозе 300 мг/сут на протяжении 8 недель оказывало положительный эффект на когнитивные показатели (в реализации задач на распознавание и называние предмета и соотнесения названия с предметом) и настроение [52]. Однако в настоящее время нет четких клинических рекомендаций по назначению противоэпилептической терапии пациентам с БА с наличием СЭА без приступов, что требует дальнейшего изучения.

Представленные данные свидетельствуют о высокой клинической значимости проведения электроэнцефалографии и выявления эпилептиформной активности у пациентов с болезнью Альцгеймера вследствие ее потенциального негативного влияния на прогрессирование когнитивных нарушений и повышения рисков развития эпилептических приступов у таких больных. Частота встречаемости СЭА у пациентов с БА может варьировать (2–54%) в зависимости от продолжительности записи ЭЭГ, включения сна, а также использования дополнительных методик (МЭГ, электроды овального окна). Большинство литературных данных подчеркивают более частую встречаемость СЭА у пациентов с БА, чем у пациентов с деменцией другого типа или здоровых людей аналогичного возраста. Патофизиологические механизмы подчеркивают общие этиопатогенетические звенья прогрессирования БА и формирования гипервозбудимости нейронов головного мозга, что сопряжено с появлением на ЭЭГ эпилептиформной активности. Применение ПЭП для терапии СЭА может стать новой стратегией лечения пациентов с БА не только как средство профилактики развития эпилептических приступов, но и в терапии когнитивных нарушений. Однако целесообразность лечения субклинической эпилептиформной активности у пациентов с болезнью Альцгеймера остается вопросом дальнейшего изучения.