Семейный случай наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6А с проведением филогенетического анализа

В статье рассмотрен семейный случай хромосомной интеграции ВГЧ-6А, которая является важной и актуальной темой в области генетики и медицины. Целью исследования было проверить гипотезу о хромосомной интеграции ВГЧ-6А и его вертикальной передаче у пациента с длительным обнаружением вируса во время рекуррентных респираторных заболеваний, а также в бессимптомный период, при отсутствии жалоб на здоровье. Проведено секвенирование геномной ДНК отца пациента, построено филогенетическое дерево путем выравнивания 270 геномных сборок ВГЧ-6А/В из базы данных GenBank. В результате исследования установлен семейный случай передачи хиВГЧ-6А. Показано, что обнаруженный хиВГЧ-6А, наблюдаемый на филогенетическом древе, находится в тесном контакте с двумя другими хромосомно-интегрированными последовательностями ВГЧ-6А, о которых сообщали московские исследователи. Исследование подтвердило хромосомную интеграцию ВГЧ-6А. Дальнейшее точное хромосомное картирование хиВГЧ-6А/В было бы полезно для исключения вероятных соматических заболеваний, связанных с изменением структуры хромосом при интеграции ВГЧ-6, в частности ВГЧ-6А, а также для идентификации участков инсерции, специфичных для различных географических точек.

1. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986; 234 (4776): 596–601. DOI: 10.1126/science.2876520.

2. Eliassen E, Krueger G, Luppi M, Ablashi D. Lymphoproliferative syndromes associated with human herpesvirus-6a and human herpesvirus-6b. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10 (1): e2018035. DOI: 10.4084/MJHID.2018.035.

3. King O, Al Khalili Y. Herpes Virus Type 6. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK540998/.

4. Broccolo F, Fusetti L, Ceccherini-Nelli L. Possible role of human herpesvirus 6 as a trigger of autoimmune disease. Scientific World Journal. 2013; (2013): 867389. DOI: 10.1155/2013/867389.

5. Adams MJ, Carstens EB. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2012). Arch Virol. 2012; 157 (7): 1411–22. DOI:10.1007/s00705- 012-1299-6.

6. International Committee on Taxonomy of Viruses: ICTV [Internet]. 2023 [cited 2023 Sep 13]. Available from: https://ictv.global/vmr.

7. Eliassen E, Hemond CC, Santoro JD. HHV-6-associated neurological disease in children: epidemiologic, clinical, diagnostic, and treatment considerations. Pediatr Neurol. 2020; (105): 10–20. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.10.004.

8. Finkel Y, Schmiedel D, Tai-Schmiedel J, Nachshon A, Winkler R, Dobesova M, et al. Comprehensive annotations of human herpesvirus 6A and 6B genomes reveal novel and conserved genomic features. Elife. 2020; (9): e50960. DOI: 10.7554/ eLife.50960.

9. Mori Y. Recent topics related to human herpesvirus 6 cell tropism. Cellular microbiology. 2009; (11): 1001–6. DOI: 10.1111/j.1462- 5822.2009.01312.x.

10. Tang H, Serada S, Kawabata A, Ota M, Hayashi E, Naka T, et al. CD134 is a cellular receptor specific for human herpesvirus- 6B entry. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (22): 9096–9. DOI: 10.1073/pnas.1305187110.

11. Dominguez G, Dambaugh TR, Stamey FR, Dewhurst S, Inoue N, Pellett PE. Human herpesvirus 6B genome sequence: coding content and comparison with human herpesvirus 6A. J Virol. 1999; 73 (10): 8040–52. DOI: 10.1128/JVI.73.10.8040-8052.1999.

12. Gompels UA, Kasolo FC. HHV-6 Genome: similar and different. In: Kreuger G, Ablashi DV, editors. Human Herpesvirus-6. London: Elsevier; 2006. pp. 23–46.

13. Isegawa Y, Mukai T, Nakano K, Kagawa M, Chen J, Mori Y, et al. Comparison of the complete DNA sequences of human herpesvirus 6 variants A and B. J Virol. 1999; 73 (10): 8053–63. DOI: 10.1128/JVI.73.10.8053-8063.1999.

14. Achour A, Malet I, Le Gal F, Dehée A, Gautheret-Dejean A, Bonnafous P, et al. Variability of gB and gH genes of human herpesvirus-6 among clinical specimens. J Med Virol. 2008; 80 (7): 1211–21. DOI: 10.1002/jmv.21205.

15. HHV-6 Foundation [Internet]. HHV-6A/B Testing [cited 2022 March 16]. Available from: https://hhv-6foundation.org/patients/ hhv-6-testing-for-patients.

16. Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin Microbiol Rev. 2015; 28 (2): 313–35. DOI: 10.1128/CMR.00122-14.

17. Higashimoto Y, Ohta A, Nishiyama Y, Ihira M, Sugata K, Asano Y, et al. Development of a human herpesvirus 6 species-specific immunoblotting assay. J Clin Microbiol. 2012; 50 (4): 1245–51. DOI: 10.1128/JCM.05834-11.

18. Luppi M, Marasca R, Barozzi P, Ferrari S, Ceccherini-Nelli L, Batoni G, et al. Three cases of human herpesvirus-6 latent infection: integration of viral genome in peripheral blood mononuclear cell DNA. J Med Virol. 1993; 40 (1): 44–52. DOI: 10.1002/jmv.1890400110.

19. Daibata M., Taguchi T, Nemoto Y, et al. Inheritance of chromosomally integrated human herpesvirus 6 DNA. Blood. 1999; (94): 1545–9. DOI: 10.1182/blood.V94.5.1545.

20. Nacheva EP, Ward KN, Brazma D, et al. Human herpesvirus 6 integrates within telomeric regions as evidenced by five different chromosomal sites. J Med Virol. 2008; (80): 1952–8. DOI: 10.1002/jmv.21299.

21. Clark DA, Nacheva EP, Leong HN, Brazma D, Li YT, Tsao EH, et al. Transmission of integrated human herpesvirus 6 through stem cell transplantation: implications for laboratory diagnosis. J Infect Dis. 2006; 193 (7): 912–6. DOI: 10.1086/500838.

22. Hubacek P, Virgili A, Ward KN, Pohlreich D, Keslova P, Goldova B, et al. HHV-6 DNA throughout the tissues of two stem cell transplant patients with chromosomally integrated HHV-6 and fatal CMV pneumonitis. Br J Haematol. 2009; 145 (3): 394–8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07622.x

23. Ohye T, Kawamura Y, Inagaki H, Yoshikawa A, Ihira M, Yoshikawa T, et al. A simple cytogenetic method to detect chromosomally integrated human herpesvirus-6. J Virol Methods. 2016; (228): 74–8. DOI: 10.1016/j.jviromet.2015.11.001.

24. Мелехина Е. В., Домонова Э. А., Гоптарь И. А., Шипулина О. Ю., Горелов А. В. Первый в России случай наследственной передачи хромосомно-интегрированного вируса герпеса человека 6В (Human betaherpesvirus 6B). Вопросы практической педиатрии. 2019; 14 (1): 33–40. DOI: 10.20953/1817-7646-2019-1-33-40.

25. Greninger AL, Naccache SN, Pannaraj P, Jerome KR, Dien Bard J, Ruderman JW. The brief case: inherited chromosomally integrated human herpesvirus 6 (HHV-6) in the age of multiplex HHV-6 testing. J Clin Microbiol. 2019; 57 (10): e02016–18. DOI: 10.1128/JCM.02016-18.

26. Clark DA. Clinical and laboratory features of human herpesvirus 6 chromosomal integration. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (4): 333–9. DOI: 10.1016/j.cmi.2015.12.022.

27. Prusty BK, Krohne G, Rudel T. Reactivation of chromosomally integrated human herpesvirus-6 by telomeric circle formation. PLoS Genet. 2013; 9 (12): e1004033. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004033.

28. Endo A, Watanabe K, Ohye T, Suzuki K, Matsubara T, Shimizu N, et al. Molecular and virological evidence of viral activation from chromosomally integrated human herpesvirus 6A in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency. Clin Infect Dis. 2014; 59 (4): 545–8. DOI: 10.1093/cid/ciu323.

29. Miura H, Kawamura Y, Ohye T, Hattori F, Kozawa K, Ihira M, et al. Inherited chromosomally integrated human herpesvirus 6 is a risk factor for spontaneous abortion. J Infect Dis. 2021; 223 (10): 1717–23. DOI:10.1093/infdis/jiaa606.

30. Gaccioli F, Lager S, de Goffau MC, Sovio U, Dopierala J, Gong S, et al. Fetal inheritance of chromosomally integrated human herpesvirus 6 predisposes the mother to pre-eclampsia. Nat Microbiol. 2020; 5 (7): 901–8. DOI:10.1038/s41564-020-0711-3.

31. Kumata R, Ito J, Sato K. Inherited chromosomally integrated HHV-6 possibly modulates human gene expression. Virus Genes. 2020; 56 (3): 386–9. DOI:10.1007/s11262-020-01745-5.

32. Kaufer BB, Flamand L. Chromosomally integrated HHV-6: impact on virus, cell and organismal biology. Curr Opin Virol. 2014; (9): 111–8. DOI: 10.1016/j.coviro.2014.09.010.

33. Huang Y, Hidalgo-Bravo A, Zhang E, Cotton VE, Mendez-Bermudez A, Wig G, et al. Human telomeres that carry an integrated copy of human herpesvirus 6 are often short and unstable, facilitating release of the viral genome from the chromosome. Nucleic Acids Res. 2014; 42 (1): 315–27. DOI:10.1093/nar/gkt840.

34. Gravel A, Sinnett D, Flamand L. Frequency of chromosomally- integrated human herpesvirus 6 in children with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2013; 8 (12): e84322. DOI: 10.1371/journal.pone.0084322.

35. MGI Documents [Internet]. Available from: https://en.mgi-tech. com/download/files/hao_id/1/type_id/1/p/1.

36. Starostina E, Tamazian G, Dobrynin, P, O’Brien S, Komissarov A. Cookiecutter: a tool for kmer-based read filtering and extraction. BioRxiv. 2015: 024679. DOI: 10.1101/024679.

37. Домонова Э. А., Сильвейстрова О. Ю., Гоптарь И. А., Кулешов К. В., Пасхина И. Н., Никифорова А. В. и др. Первый случай выявления и лабораторного подтверждения наследственной передачи хромосомно-интегрированного Human betaherpesvirus 6А в Российской Федерации. Инфекционные болезни. 2019; 17 (3): 5–14.

38. Prjibelski A, Antipov D, Meleshko D, Lapidus A, Korobeynikov A. Using SPAdes de novo assembler. Curr Protoc Bioinformatics. 2020; 70 (1): e102. DOI:10.1002/cpbi.102.

39. Madden T. The BLAST sequence analysis tool. National Centre for Biotechnology Information. Bethesda, 2003. 15 p.

40. Rozewicki J, Li S, Amada KM, Standley DM, Katoh K. MAFFT- DASH: integrated protein sequence and structural alignment. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (W1): W5–W10. DOI:10.1093/nar/ gkz342.

41. Robinson O, Dylus D, Dessimoz C. Phylo.io: Interactive viewing and comparison of large phylogenetic trees on the web. Mol Biol Evol. 2016; 33 (8): 2163–6. DOI:10.1093/molbev/msw080.

42. Godet AN, Soignon G, Koubi H, Bonnafous P, Agut H, Poirot C, et al. Presence of HHV-6 genome in spermatozoa in a context of couples with low fertility: what type of infection? Andrologia. 2015; 47 (5): 531–5.

43. Aswad A, Aimola G, Wight D, et al. Evolutionary history of endogenous human herpesvirus 6 reflects human migration out of Africa. Mol Biol Evol. 2021; (38): 96–107. DOI:10.1093/molbev/ msaa190.