Влияние гидрокарбоната натрия на формирование гастростаза у крыс при моделировании миелоабляционной химиотерапии циклофосфаном

При миелоабляционной цитостатической терапии нередко возникает желудочно-кишечный стаз (ЖКС) — звено патогенеза синдрома избыточного бактериального роста, эндотоксикоза, системного воспаления, сепсиса, эметического синдрома. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что ощелачивающий агент гидрокарбонат натрия (NaHCO₃), вводимый в желудок при моделировании на крысах миелоабляционной цитостатической терапии циклофосфаном (ЦФ), проявит профилактическую активность в отношении ЖКС. Изучали влияние вводимого в желудок NaHCO₃ на формирование желудочно-кишечного стаза, острого цитостатического мукозита тонкой кишки и экскрецию индикана с мочой при моделировании на 140 крысах линии Вистар массой тела 161–190 г миелоабляционной цитостатической терапии внутривенным введением ЦФ. Введение ЦФ в дозе 390 мг/кг вело к дистрофическим изменениям в слизистой оболочке тонкой кишки, развитию в течение ближайших суток ЖКС с преобладанием гастростаза и повышению экскреции индикана. Введение за 30 мин до и тотчас после ЦФ в желудок крыс NaHCO₃ в дозе, эквивалентной 350 мл его 4%-го раствора для человека, предупреждало формирование острого цитостатического мукозита тонкой кишки, смягчало проявления гастростаза и избыточного роста индол-продуцирующей желудочно-кишечной микрофлоры. Представленный подход к экстренной медикаментозной профилактике желудочно-кишечных осложнений миелоабляционной цитостатической фармакотерапии перспективен для апробации при использовании в качестве цитостатического агента не только ЦФ, но и других медикаментозных средств алкилирующего действия.

1. Шефер Т. В., Ивницкий Ю. Ю., Рейнюк В. Л. Моделирование миелоабляционной цитостатической терапии сопровождается желудочно-кишечным стазом у крыс. Медицина экстремальных ситуаций. 2022; 1: 51–5.

2. Jacobse J, Mensink H, Eileen M, Kollen W, Bresters D, Bredius R. Long-term aprepitant for nausea and vomiting associated with gastroparesis in hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2018; 53 (10): 1372–4.

3. Shivarudraiah M, Patel A, Singh S. Acute severe gastroparesis (mega-stomach), an unusual complication of autologous stem cell transplantat: a case report. Cancer Research, Statistics, and Treatment. 2022; 5 (3): 584–7.

4. Patel R, Soni M, Soyantar B, Shivangi S, Sutaria S, Saraf M et al. A clash of quorum sensing vs quorum sensing inhibitors: an overview and risk of resistance. Arch Microbiol. 2023; 205 (4): 107.

5. Buchholz BM, Bauer AJ. Membrane Tlr signaling mechanisms in the gastrointestinal tract during sepsis. Neurogastroenterology and motility. 2010; 22: 232–45.

6. Chapman MJ, Nguyen NQ, Deane AM. Gastrointestinal dysmotility: clinical consequences and management of the critically ill patient. Gastroenterol Clin North Am. 2011; 40 (4): 725–39.

7. Grover M, Gianrico F, Stanghellini V. Gastroparesis: a turning point in understanding and treatment. Gut. 2019; 68 (12): 2238–50.

8. Zheng T, Camilleri M. Management of gastroparesis. Gastroenterol Hepatol. 2021; 17 (11): 515–25.

9. Sangild PT, Shen RL, Pontoppidan P, Rathe M. Animal models of chemotherapy-induced mucositis: translational relevance and challenges. Am J Physiol Gastrointest Tract Liver. 2017; 314 (2): G231–G46.

10. Anderson LW, Chen TL, Colvin OM, Grochow LB, Collins JM, Kennedy MJ, et al. Cyclophosphamide and 4-hydroxycyclophosphamide / aldophosphamide kinetics in patients receiving high-dose cyclophosphamide chemotherapy. Clin Cancer Res. 1996; 2 (9): 1481–7.

11. Kuris G, Ambroziak W, Pietruszko R. Human aldehyde dehydrogenase. J Biol Chem. 1989; 264 (8): 4715–21.

12. Tieze L, Neumann M, Fischer R, Rajewsky M, Jähde E. Proton- mediated liberation of aldophosphamide from a nontoxic prodrug: a strategy for tumor-selective activation of cytocidal drug. Cancer Res. 1989; 49 (15): 4179–84.

13. Шефер Т. В., Рейнюк В. Л., Малаховский В. Н., Ивницкий Ю. Ю. Отягощение острых неврологических расстройств, вызванных циклофосфаном, при искусственном снижении рН химуса у крыс. Бюл. эксперим. биол. мед. 2012; 153 (6): 841–6.

14. Рейнюк В. Л. Шефер Т. В., Краснов К. А., Ивницкий Ю. Ю. Влияние циклофосфана и лактулозы на поступление аммиака и веществ средней молярной массы из кишечника в кровь у крыс. Бюл. эксперим. биол. мед. 2012; 154 (10): 455–9.

15. Seydoux C, Medinger M, Gerull S, Halter J, Heim D, Chalandon Y et al. Busulfan-cyclophosphamide versus cyclophosphamide- busulfan as conditioning regimen before allogenic hematopoietic cell transplantation: a prospective randomized trial. Annals of Hematol. 2021; 100 (1): 209–16.

16. Мартынов В. Л., Семёнов А. Г., Тулупов А. А., Чесноков А. А., Курилов В. А., Казарина Н. В. Индикан мочи и водородный дыхательный тест как методы скрининг-диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Мед. альманах. 2017; 2 (47); 117–21.

17. Балаховский С. Д., Балаховский И. С. Методы химического анализа крови. 3-е изд. М.: Медгиз, 1953; 746 с.

18. Zar JH. Biostatistical Analysis. 5th ed. Prentice-Hall/Pearson, Upper Saddle River. 2010; 944 p.

19. O’Grady J, Murphy CL, Burry L, Shanahan F, Buckly M. Defining gastrointestinal transit time using video capsule endoscopy: a study of healthy subjects. Endosc Int Open. 2020; 8 (3): E396– E400.

20. Yang L, Yan C, Zhang F, Jiang B, Gao S, Liang Y, et al. Effects of ketoconazole on cyclophosphamide metabolism: evaluation of CYP3A4 inhibition effect using the in vitro and in vivo models. Exp Anim. 2018; 67 (1): 71–82.

21. Sahu K, Langeh U, Singh C, Singh A. Crosstalk between anticancer drugs and mitochondrial functions. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021; 2: 100047.

22. Sunil V, Vayas K, Radbel J, Abramova E, Gow A, Laskin J, et al. Impaired energy metabolism and altered functional activity of alveolar type II epithelial cell following exposure of rats to nitrogen mustard. Toxicol Appl Pharmacol. 2022; 456: 116257.

23. Sender R, Fuchs S. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533.

24. Ijiri K, Potten C. Response of intestinal cells of different topographical and hierarchical status to ten cytotoxic drugs and five sources of radiation. Brit J Cancer. 1983; 47 (2): 175–85.

25. Dahlgren D, Sjöblom M, Hellström P, Lennemäs H. Chemotherapeutics-induced intestinal mucositis: pathophysiology and potential treatment strategies. Front Pharmacol. 2021; 12 (Art. 681417): 1–12