Оценка мутагенного потенциала производного вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой

Моделирование тяжелого отравления ингибиторами ацетилхолинэстеразы показало возможность фармакологической терапии токсических проявлений препаратом вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой. Целью работы было исследовать потенциальную мутагенную активность вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой в рамках изучения ее безопасности. Анализ наличия токсикофоров и оценку вероятности проявления мутагенности выполняли с использованием автономного программного обеспечения QSAR Toolbox (v4.5 SP1). Для оценки мутагенного потенциала вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой in vitro использовали тест Эймса с метаболической активацией и без. Результаты компьютерного прогнозирования предсказали отсутствие мутагенного действия изучаемой субстанции в тесте Эймса. Данные были подтверждены в тесте Эймса in vitro для широкого диапазона концентраций вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой (0,02–5,0 мг/мл). В концентрации выше 1,58 мг/мл вальпроевая кислота с третичной аминогруппой обладает бактериостатическим действием на штаммы S. typhimurium TA 100 и E. coli WP2 uvr A pKM 101. Таким образом, производное вальпроевой кислоты с третичной аминогруппой не обладает потенциальным мутагенным действием, его можно рекомендовать для дальнейшего исследования терапевтической эффективности и безопасности в доклинических исследованиях.

1. Петров А. Н., Софронов Г. А., Нечипоренко С. П., Сомин И. Н. Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ. Российский химический журнал. 2004; 48 (2): 110–116.

2. Marucci G, Buccioni M, Ben DD, Lambertucci C, Volpini R, Amenta F. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2021; 190: 108352. PubMed PMID: 33035532.

3. Birks JS, Grimley Evans J. Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4: CD001191. PubMed PMID: 25858345.

4. Зорина В. Н., Евдокимова Е. А., Рейнюк В. Л. Методы профилактики и терапии судорожного синдрома при отравлении конвульсантами холинергического ряда. Медицина экстремальных ситуаций. 2022; (2): 14–21.

5. Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol. 2014; 10 (2): 143–7.

6. Беспалов А. Я., Прокопенко Л. И., Горчакова Т. Л., Петров А. Н., Зайцева М. А. и др., авторы; Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», патентообладатель. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент РФ № 2714135. 12.02.2020.

7. Мелехова А. С., Петров А. Н., Беспалов А. Я., Бельская А. В., Мельникова М. В., Зацепин Э. П. и др. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжелого отравления карбаматом. Медлайн.ру. 2019; 20: 294–306.

8. Snodin DJ. Genotoxic Iimpurities: from structural alerts to qualification. Organic process research and development. 2010; 14 (4): 960–976.

9. Fukuchi J, Kitazawa A, Hirabayashi K, Honma M. A practice of expert review by read-across using QSAR Toolbox. Mutagenesis. 2019; 34 (1): 49–54.

10. Mortelmans K, Zeiger E. The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 455 (1–2): 29–60. PubMed PMID: 11113466.

11. Heringa MB, Harmsen DJ, Beerendonk EF, Reus AA, Krul CA, Metz DH, et al. Formation and removal of genotoxic activity during UV/H(2)O(2)-GAC treatment of drinking water. Water Res. 2011; 45 (1): 366–374. PubMed PMID: 20828782.

12. Piegorsch WW, Simmons SJ, Margolin BH, Zeiger E, Gidrol XM, Gee P. Statistical modeling and analyses of a base-specific Salmonella mutagenicity assay. Mutat Res. 2000; 467 (1): 11–19. PubMed PMID: 10771267.

13. Benigni R. In silico assessment of genotoxicity. Combinations of sensitive structural alerts minimize false negative predictions for all genotoxicity endpoints and can single out chemicals for which experimentation can be avoided. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 126: 105042.

14. Ashby J, Tennant RW. Definitive relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the U.S. NTP. Mutat Res. 1991; 257 (3): 229–306.

15. Kalgutkar AS, Gardner I, Obach RS, Shaffer CL, Callegari E, Henne KR, et al. A comprehensive listing of bioactivation pathways of organic functional groups. Curr Drug Metab. 2005; 6 (3): 161–225 PubMed PMID: 15975040.

16. Phillips DH, Arlt VM. Genotoxicity: damage to DNA and its consequences. EXS. 2009; 99: 87–110. PubMed PMID: 19157059.