Оценка биомаркеров в биологических жидкостях и нейровизуализационных изменений у пациентов с болезнью Альцгеймера и глаукомой

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) — это постепенно прогрессирующее нейродегенеративное инвалидизирующее заболевание, которое является наиболее распространенной причиной деменции в мире. При этом по данным статистики число больных с деменцией неуклонно растет, что привлекает внимание международного медицинского сообщества к поиску путей решения этой проблемы [1].

В настоящее время отсутствуют доступные для широкого использования малоинвазивные и неинвазивные биомаркеры БА, что приводит к поздней диагностике заболевания. Часто при установлении диагноза БА в рутинной практике у пациента уже имеются клинические симптомы деменции, что свидетельствует о необратимой утрате от 30 до 60% нейронов височных отделов коры головного мозга, в частности гиппокампов [2]. Данное положение не позволяет коренным образом повлиять на течение заболевания и снижает терапевтические возможности врача-клинициста, так как приводит к несвоевременному назначению лечения — на стадии уже развившихся необратимых изменений. Кроме того, многие авторы связывают сложности создания патогенетически обоснованной эффективной терапии БА с назначением лечения пациентам только на стадии клинических проявлений, в то время как накопление патологических белков, в частности бета-амилоида (Aβ), запускающего континуум БА, начинается задолго до появления первых клинических симптомов заболевания [1]. Это еще раз подчеркивает актуальность диагностики БА на ранних стадиях. Поэтому в настоящее время интерес научного сообщества направлен на изучение биомаркеров ранней диагностики заболевания, а также поиск других патологий и состояний, которые могут служить триггером или ассоциироваться с развитием БА.

Во многих исследованиях получены данные о том, что БА часто взаимосвязана с наличием глаукомы — еще одним распространенным среди населения прогрессирующим нейродегенеративным инвалидизирующим заболеванием. При этом около 74% пациентов имеют первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ), которая характеризуется истончением слоя нервных волокон сетчатки и потерей периферического зрения, вплоть до полной слепоты [3]. Некоторыми учеными выдвигается гипотеза о том, что глаукому следует рассматривать как заболевание, которое возникает в головном мозге, но клинически проявляется как офтальмологическая патология. Это подтверждается растущим количеством сведений о повреждении сетчатки в результате ретроградной транссинаптической дегенерации, вызванной нейродегенеративными процессами [4]. На основании современных обсервационных когортных исследований получены данные, подтверждающие, что глаукома является фактором риска развития деменции у взрослого населения [5].

Оба заболевания имеют достаточно много общих черт как в клинических, так и патофизиологических аспектах. Так, при БА и ПОУГ регистрируются когнитивные нарушения (КН) нейродегенеративного характера с поражением одного из самых важных когнитивных доменов — памяти [6].

В настоящее время проведено достаточное количество исследований, подтверждающих наличие сходных звеньев в патогенезе БА и ПОУГ. Кардинальными признаками в патогенезе БА являются внеклеточное накопление Aβ и внутриклеточные отложения гиперфосфорилированного тау-протеина (p-tau), что приводит к прогрессирующей гибели нейронов. Накопление Aβ и p-tau в основном типе клеток сетчатки — ганглиозных клетках (ГКС), поражающихся при ПОУГ, и сопутствующее воспаление указывают на совпадающие патологические процессы при БА и ПОУГ [3]. В связи с чем сегодня для ранней диагностики этих двух заболеваний активно продолжают изучаться такие биомаркеры, как Aβ и p-tau.

Следует отметить, что «золотой стандарт» прижизненной диагностики БА существует: это определение маркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга. Однако эти методы не отвечают критериям широкодоступности и малоинвазивности. Именно поэтому активно ведется поиск других биомаркеров ранней диагностики БА. Необходимо подчеркнуть, что в пересмотренные критерии БА Национального института старения и Американской альцгеймеровской ассоциации (National Institute on Aging, NIA-AA) с 2023 года уже вошли более широкодоступные и менее инвазивные точные анализы крови. Так, в качестве основных биомаркеров БА в плазме крови указаны следующие: p-tau 217, соотношение p-tau217/np-tau 217 [7].

В то же время в плазме крови изучался такой важный диагностический индикатор, как соотношение Aβ42/Aβ40. Проведенные исследования показали, что меньшее значение соотношения Aβ42/Aβ40 в плазме крови соответствовало более высокому уровню амилоидной кортикальной нагрузки, при этом клинически и по данным нейропсихологического тестирования наблюдалась более выраженная когнитивная дисфункция с последующим повышенным риском развития деменции [8][9]. Однако исследование диагностической точности этого биомаркера пока продолжается. Требуется изучение соотношения Aβ42/Aβ40 в крови и у пациентов с ПОУГ.

Помимо рассмотрения классической амилоидной теории патогенеза, объясняющей развитие БА и в меньшей степени ПОУГ, актуальным является изучение и иных патогенетических звеньев. Последние исследования процессов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний, показали, что на гибель нейронов влияет целый ряд факторов, включая эксайтотоксичность, оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, воспаление и апоптоз. В различных клеточных группах организма, в том числе в ЦНС, существует семейство белков-сиртуинов (Sirt), которые участвуют практически во всех вышеописанных звеньях; нарушение работы Sirt способствует развитию дегенеративных процессов.

Существует семь сиртуинов млекопитающих Sirt 1–7, которые участвуют в регуляции метаболизма во многих тканях, а также предположительно могут играть важную роль в патологии БА и ПОУГ [10]. Так, например, считается, что индукция экспрессии Sirt1 ослабляет дегенерацию и гибель нейронов в животных моделях БА. По данным авторов, занимающихся изучением офтальмологической патологии, выяснено, что повышенная экспрессия Sirt1 защищает от заболеваний, связанных с повреждением глаз на фоне окислительного стресса, в том числе и от дегенерации зрительного нерва у пациентов с глаукомой [11]. Sirt3 играет защитную роль при БА и офтальмологической патологии, участвуя в обеспечении нормального функционирования митохондрий [12]. Кроме того, известно, что Sirt6 изменяет нейрогенез в гиппокампе у взрослых, влияя на количество глиальных и нейрональных клеток, и тем самым также может вносить свой вклад в развитие БА. При исследовании Sirt в патогенезе глаукомы выяснилось, что Sirt6 высоко экспрессируется в ГКС. Удаление Sirt6 в ГКС приводит к прогрессирующей потере этих клеток и дегенерации зрительного нерва [13]. Учитывая вышесказанное, изучение Sirt в биологических жидкостях в качестве биомаркеров ранней диагностики БА и ПОУГ может рассматриваться как важное исследовательское направление.

Еще одним значимым звеном ранней диагностики БА является использование нейровизуализации, в частности МР-морфометрии. Интересно, что и в этом случае также выявлены схожие изменения при БА и глаукоме. Так, по данным ряда авторов [14][15], при глаукоме наблюдается поражение не только центральных зрительных зон коры, но и других областей головного мозга (например, височных долей), которые пересекаются с зонами, затронутыми у пациентов с БА, что также позволяет предположить взаимосвязь между двумя заболеваниями.

Цель исследования — изучить биомаркеры ранней диагностики в биологических жидкостях и нейровизуализационные изменения по результатам МР-морфометрии у пациентов с БА и ПОУГ и провести их сравнительный анализ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследование в рамках научно-исследовательской работы было выполнено 90 пациентам. В исследование были включены пациенты с подтвержденными диагнозами БА или ПОУГ в возрасте от 40 до 90 лет, являющиеся носителями родного языка (русского), находящиеся в ясном сознании, без выраженных нарушений: двигательных (по шкале мышечной силы — MRC не менее 4-х баллов в ведущей руке) и речевых функций; без декомпенсации хронических заболеваний и других клинически значимых неврологических патологий, психических расстройств в анамнезе, с отсутствием абсолютных противопоказаний к проведению МРТ головного мозга и тревожно-депрессивных расстройств по данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [16][17].

Участники исследования были разделены на 2 группы в соответствии с диагнозом: группа 1 — 45 пациентов (из них 9 (20%) мужчин и 36 (80%) женщин) с БА; группа 2 — 45 человек (из них 17 (37,8%) мужчин и 28 (62,2%) женщин) с ПОУГ. Возрастных статистически значимых различий при сравнении двух групп не было: в группе 1 средний возраст составил 71 [ 66; 77] год; в группе 2 — 66 [ 61; 71] лет.

У всех пациентов была проведена оценка неврологического статуса. Состояние когнитивных функций оценивалось с применением набора стандартных нейропсихологических методик. Для интегративной оценки когнитивных функций использовались: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA). В шкалу MMSE включена оценка следующих показателей: ориентировка в месте и времени, восприятие, внимание, память, речевые функции, конструктивный праксис. Максимальное количество баллов по шкале MMSE — 30. Шкала использовалась для установления наличия и тяжести КН: 28–30 баллов — норма, 25–27 баллов — умеренные КН, 24 и менее баллов — выраженные КН (деменция). Шкала MoCA более чувствительна для диагностики нарушений на стадии умеренных КН. По шкале MоСА оценивались: исполнительные (регуляторные) и зрительно-пространственные функции (включая тест рисования часов), называние, внимание, речь, абстрактное мышление, отсроченное воспроизведение и ориентация. Максимальная оценка по шкале MoCA — 30 баллов; общий балл менее 26 расценивался как КН [18][19]. Оценка слухоречевой памяти проводилась с помощью теста запоминания 10 слов (А.Р. Лурия). В норме после первого заучивания пациент должен воспроизвести не менее 5 слов, после 5-го — не менее 9 слов. Разница между последним непосредственным и отсроченным воспроизведением у здоровых лиц, как правило, составляет не более одного слова [20]. С целью невключения в исследование пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами при первоначальном скрининге была использована госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS).

У всех пациентов выполнен забор биологического материала: крови и слюны. Для изучения биомаркеров соотношения Aβ42/Aβ40 в плазме крови использовали наборы для иммуноферментного анализа (ИФА) определения бета-амилоидного пептида 1–40 (CEA864Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Amyloid Beta Peptide 1–40 (Ab1–40) Cloud-Clone Corp), определения бета-амилоидного пептида 1–42 (CEA946Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Amyloid Beta Peptide 1–42 (Ab1–42)).

Для анализа биомаркеров слюны использовались наборы ИФА Sirt1 (SEE912Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Sirtuin 1 (Sirt1)), Sirt3 (SEE913Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Sirtuin 3 (Sirt3)), Sirt5 (SEE915Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Sirtuin 5 (Sirt5)), Sirt6 (SEE916Hu Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For Sirtuin 6 (Sirt6)).

Для выполнения лабораторного анализа забор крови осуществляли из периферической вены с помощью вакуумной системы в вакуумные пробирки Vacutest с антикоагулянтом К3ЭДТА (4 мл) утром на голодный желудок. Пробирки с образцом крови (не позднее чем через 30 мин) подвергали центрифугированию. Кровь для получения плазмы центрифугировали на центрифуге Awel CF108-R в течение 15 мин при 4000 об/мин при температуре 2–8 °C. После центрифугирования выполняли аликвотирование в пробирки типа Эппендорф 1 мл, после чего их помещали в криоштатив для последующей заморозки и хранения образца при температуре –80 °C до проведения лабораторного анализа.

Слюну собирали на голодный желудок после чистки зубов в пластиковую центрифужную пробирку (2–3 мл). Для получения надосадочной жидкости пробирку с биоматериалом центрифугировали в течение 20 мин при 4000 об/мин. С помощью пастеровской пипетки отбирали надосадочную жидкость и переносили в пробирки типа Эппендорф объемом 1,5 мл. До момента выполнения лабораторного исследования образцы хранили в криоштативе в замороженном состоянии при температуре –80 °C.

Всем испытуемым была проведена МРТ головного мозга с последующей морфометрической обработкой. Исследования выполняли на томографе 3.0 Тл Discovery MR750w (GE Healthcare, США) с использованием 32-канальной головной катушки. Сканирование проходило по единому протоколу для всех участников. Для оценки структуры мозга и отбора в исследование использовали Т1-, Т2-взвешенные изображения, SWI, DWI и T2-FLAIR. Т1-взвешенные снимки (при включении пациента) применялись для морфометрического анализа. Использовалась последовательность IR-FSPGR с изотропным вокселем 1×1×1 мм. Параметры: TR 7,7 с, TE с оптимизацией «Min Full», угол отклонения 11°, полоса пропускания 31,25 Гц. Обработка проведена автоматически в программе FreeSurfer, генерировавшей карты серого и белого вещества по атласам Desikan-Killiany и Destrieux [21–24]. Также проведена волюметрическая оценка областей мозга и измерение толщины различных регионов коры.

Статистический анализ проведен с использованием среды разработки RStudio версии 2023.09.1 Build 494 и языка программирования R версии 4.3.2. Для количественных переменных были рассчитаны следующие статистические показатели: средние арифметические, стандартные отклонения (M ± SD), медиана и квартили (Ме [Q1; Q3]. При анализе различий между двумя группами для количественных переменных применялся параметрический критерий Стьюдента или непараметрический критерий Манна — Уитни. В зависимости от нормальности распределения данных для изучения зависимостей между двумя количественными переменными использовался коэффициент корреляции Пирсона или коэффициент корреляции Спирмена. Сравнение качественных переменных между группами выполнялось с применением критерия χ² (хи-квадрат) или точного критерия Фишера, если ожидаемые частоты были менее 5. Все различия считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка состояния когнитивных функций выявила статистически значимое наличие КН различной степени выраженности у пациентов обеих групп, а именно: по шкале MMSE в 1-й группе показатель составлял 18,6 ± 4,8 балла, что соответствует выраженным КН (деменция); в группе 2 — 27,8 ± 2,1 балла, что соответствует умеренным КН (p < 0,001). Общий балл по данным шкалы MoCA в группе 1 был также ниже и составил 15,1 ± 4,4, что соответствует выраженным когнитивным нарушениям (деменция), при этом в группе 2 были также отмечены умеренные КН — 24,6 ± 1,9 балла (p < 0,001). Для обеих групп пациентов было характерно наличие нарушений в таком когнитивном домене, как память, при этом выявлялись трудности при воспроизведении (особенно отсроченном) и при узнавании ранее предъявленного материала, что отражает дефект запечатления, консолидации и извлечения информации.

В тесте запоминания 10 слов были получены следующие результаты: в группе 1 при непосредственном воспроизведении (1-е и 5-е воспроизведение) — 2,6 ± 0,9 и 4,4 ± 1,4 слова соответственно; в группе 2 при непосредственном воспроизведении (1-е и 5-е воспроизведение) — 5,0 ± 1,2 и 8,0 ± 1,6 слова соответственно. В обеих группах было отмечено снижение непосредственного воспроизведения слов, при этом в группе 1 снижение было более значимым как при 1-м, так и 5-м воспроизведении (p < 0,001). При отсроченном воспроизведении в тесте запоминания 10 слов в 1-й группе также было зарегистрировано более выраженное снижение уровня запоминания в сравнении с пациентами из группы 2: 1,3 ± 1,5 и 6,4 ± 2,0 слова соответственно (p < 0,001).

В таблице 1 представлены результаты проведенных ИФА крови и слюны с определением биомаркеров в двух сравниваемых группах. По данным выполненного сравнительного анализа не было получено статистически значимых различий биомаркеров в биологических жидкостях. При этом следует отметить более низкий показатель соотношения Аβ42/Aβ40 в плазме крови пациентов из группы 1 по сравнению с больными из группы 2.

В таблице 2 представлены результаты МР-морфометрии в двух сравниваемых группах. По всем изученным показателям МР-морфометрии определялись статистические значимые различия (р < 0,05); при этом как показатели объемов, так и показатели толщины структур головного мозга были ниже в группе 1.

В ходе исследования была выполнена оценка корреляционных взаимосвязей. В группе 1 снижение уровня Sirt3 в слюне коррелировало с ухудшением непосредственного воспроизведения (5-е воспроизведение) по тесту запоминания 10 слов (R = 0,43; p = 0,003). В группе 2 корреляций между изученными нейропсихологическими показателями и биомаркерами в биологических жидкостях получено не было (p > 0,05).

В отличие от биомаркеров в биологических жидкостях анализ взаимосвязи показателей когнитивной сферы с результатами МР-морфометрии выявил наличие значительно большего числа корреляций.

В группе 1 снижение общего балла по шкале MMSE ассоциировалось с уменьшением объема правого (R = 0,31; p = 0,038) и левого гиппокампа; правой (R = 0,41; p = 0,006) и левой энторинальной коры (R = 0,34; p = 0,022); толщиной левой поясной извилины (R = 0,36; p = 0,017) по данным МР-морфометрии. С двумя из этих нейровизуализационных параметров была выявлена взаимосвязь и со шкалой MoCA: объемом левого гиппокампа (R = 0,31; p = 0,04), толщиной левой поясной извилины (R = 0,36; p = 0,016).

В группе 2 снижение общего балла по шкале MMSE коррелировало с объемом правой энторинальной коры (R = 0,39; p = 0,007); по шкале MoCA — c объемом правой энторинальной коры (R = 0,34; p = 0,024), объемом левой (R = 0,44; p = 0,003) и правой поясной извилины (R = 0,37; p = 0,012).

У пациентов с БА (группа 1) результаты теста запоминания 10 слов (снижение непосредственного воспроизведения) были взаимосвязаны с уменьшением объема левой энторинальной коры (R = 0,31; p = 0,04), а в группе 2 — с уменьшением объема правой энторинальной коры (R = 0,48; p < 0,001). Снижение отсроченного воспроизведения по тесту запоминания 10 слов у пациентов из группы 1 с БА ассоциировалось с уменьшением объема правого гиппокампа (R = 0,34; p = 0,021), объема левого гиппокампа (R = 0,5; p < 0,001), объема левой энторинальной коры (R = 0,32; p = 0,035), толщиной левой энторинальной коры (R = 0,43; p = 0,003).

Для двух обследованных групп проводился корреляционный анализ изученных в биологических жидкостях показателей и полученных данных МР-морфометрии. В группе 1 была выявлена корреляционная связь между уменьшением соотношения Аβ42/Aβ40 в крови и снижением следующих показателей по результатам МР-морфометрии головного мозга: объема правого гиппокампа (R = 0,33; p = 0,028), толщины правой (R = 0,37; p = 0,012) и левой энторинальной коры (R = 0,38; p = 0,01), толщины правой поясной извилины (R = 0,3; p = 0,042). В группе 2 была выявлена корреляционная связь между уменьшением соотношения Аβ42/Aβ40 в крови и снижением объема правой энторинальной коры (R = 0,31; p = 0,037). Наличия корреляционных связей между уровнем Sirt-1,-3,-5,-6 в слюне и результатами МР-морфометрии получено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По данным ряда научных исследований взаимосвязь между возникновением БА и ПОУГ прослеживается достаточно давно. Исследователи отмечают, что изменения глаза отражают патологические процессы в головном мозге, в том числе связанные с такой нейродегенеративной патологией, как БА. Высказываются предположения, что БА и глаукома — это проявления одного патологического процесса с гетерогенными проявлениями, поскольку имеются несколько общих характеристик: частота и тяжесть обоих состояний увеличиваются с возрастом, а распространенность глаукомы выше у пациентов с БА, чем в общей популяции [5][6]. Вышесказанное подчеркивает актуальность изучения взаимосвязи этих двух заболеваний, в том числе в контексте поиска общих биомаркеров, что нашло отражение и в нашем исследовании.

В проведенной нами работе результаты оценки состояния когнитивной сферы в двух исследуемых группах подтвердили данные о том, что для больных с ПОУГ, как и для пациентов с БА, также характерно наличие КН. При этом у пациентов с ПОУГ когнитивные нарушения были менее выражены. Однако, несмотря на значимые статистические различия между группами 1 и 2 по тяжести выраженности когнитивной дисфункции, по результатам проведенных нейропсихологических методик были отмечены схожие ошибки, в особенности нарушение памяти по гиппокампальному типу, что демонстрирует нейродегенеративный характер КН для обоих заболеваний [6].

В нашем исследовании с помощью ИФА в плазме крови определяли соотношение Аβ42/Aβ40; статистических различий между двумя группами выявлено не было. Однако в 1-й группе у пациентов с БА отмечен более низкий уровень плазменного соотношения Аβ42/Aβ40. Наши результаты вполне объяснимы, так как в настоящее время большинство исследователей рассматривают ПОУГ как нейродегенеративное офтальмологическое заболевание, которое может быть предиктором развития БА [25–27]. Полученные нами данные согласуются с большинством проведенных исследований, которые постулируют, что более низкое соотношение Aβ42/Aβ40 в плазме крови связано с более высокой амилоидной кортикальной нагрузкой по данным ПЭТ и повышенным риском развития деменции при БА [9]. В то же время более высокий показатель соотношения Аβ42/Aβ40 у пациентов с ПОУГ можно объяснить разницей в тяжести когнитивного дефицита.

Исследование биомаркеров БА в крови все еще уступает по диагностической точности биомаркерам в ЦСЖ и обладает рядом недостатков, что требует дальнейшего проведения работы в этом направлении. Однако появление точных анализов плазмы в пересмотренных критериях БА NIA-AA 2023 года [7] дает надежду на то, что в скором времени биомаркеры крови могут стать перспективным скрининговым методом определения риска развития БА, а также, возможно, инструментом ранней постановки диагноза.

Следует подчеркнуть, что еще одним потенциальным биологическим субстратом, применяемым в диагностике нейродегенеративных заболеваний, является слюна. В настоящее время изучению в ней различных биомаркеров нейродегенеративных патологий посвящено много работ, в том числе и при БА. Как и в нашем исследовании, в работе A.E. Pukhalskaia et al. [28] изучали уровень Sirt в слюне. Было выявлено, что уровни Sirt1, Sirt3 и Sirt6 были значительно ниже в группе больных БА по сравнению с группой здоровых лиц, в то время как уровень Sirt5 существенно не отличался. В наше исследование были включены пациенты с диагнозом как БА, так и ПОУГ, то есть двумя нейродегенеративными заболеваниями; вероятно, в связи с этим статистических различий в данных группах по концентрации Sirt выявлено не было. Стоит отметить, что слюна также обладает рядом недостатков для оценки в ней биомаркеров, которые в будущем еще требуется преодолеть для того, чтобы появилась возможность рассмотрения биомаркеров в слюне как потенциальных инструментов в постановке диагноза. В настоящее время литературные данные по описанному направлению остаются противоречивыми.

Интересные результаты были получены в нашей работе относительно корреляции между Sirt 3 и тестом запоминания 10 слов, оценивающим слухоречевую память — одну из самых важных когнитивных функций, нарушение которой наблюдается при БА. Некоторые авторы считают, что Sirt3 играет одну из ключевых ролей в патогенезе БА [29]. Современные механизмы действия Sirt3 при БА в основном включают повышение уровня АТФ в митохондриях и стимулирование митохондриального биосинтеза, активацию и усиление динамики митохондрий, противодействие окислительному стрессу и регулирование возбудимости нейронов. Sirt3 играет защитную роль при БА. Исследования с участием животных продемонстрировали наличие корреляционной взаимосвязи снижения концентрации уровня Sirt3 в плазме крови с уровнем снижения когнитивных функций у мышей [30][31].

Анализ данных проведенной МР-морфометрии в 1-й группе пациентов показал статистически значимое снижение объемов правого и левого гиппокампов, правой и левой энторинальной коры и поясной извилины, а также толщин правой и левой энторинальной коры и поясной извилины относительно 2-й группы. Полученные результаты объяснимы, так как данные структуры имеет ключевое значение в реализации когнитивных функций, нарушение которых является патогномоничным признаком БА. Некоторыми научными источниками представлены данные о том, что в последние десятилетия приняты нейровизуализационные биомаркеры диагностики и прогрессирования БА — медиальные височные структуры головного мозга. Однако наиболее уязвимыми отделами медиальных височных структур головного мозга, которые ответственны за прогрессирование нейродегенеративного процесса, от стадии умеренной КН до деменции при БА, являются атрофия гиппокампов, энторинальной коры и поясной извилины [32]. Это согласуется с результатами нашего исследования. Необходимо отметить, что полученные нами данные статистически значимых различий между 1-й и 2-й группой по показателям МР-морфометрии могут демонстрировать прогрессирование нейродегенеративного процесса и зависеть от тяжести когнитивных нарушений.

В нашей работе были выявлены корреляционные связи между нейропсихологическими тестами и данными МР-морфометрии: у пациентов с БА снижение общего балла по интегративным шкалам (MMSE, MoCA) коррелировало с уменьшением объема правого и левого гиппокампа, объемом правой и левой энторинальной коры, толщиной левой поясной извилины; у пациентов с ПОУГ снижение общего балла по интегративным шкалам (MMSE, MoCA) коррелировало с уменьшением объема правой энторинальной коры, объемом левой и правой поясной извилины. При обоих заболеваниях было обнаружено, что уменьшение называния количества слов по тесту запоминания 10 слов ассоциировалось с уменьшением объемов энторинальной коры. При этом как в группе 1 (пациенты с БА), так и в группе 2 (пациенты с ПОУГ) отмечено, что снижение соотношения Аβ42/Aβ40 в крови ассоциировано с уменьшением объема левой энторинальной коры и объема правой энторинальной коры соответственно.

Энторинальная кора находится в кортикальной области, прилегающей к гиппокампу, занимая бóльшую часть парагиппокампальной извилины. Она играет роль связующего звена при обмене информацией между ассоциативными областями неокортекса и гиппокампом. Необходимо отметить, что энторинальная кора образует связи не только с гиппокампом, но и с поясной извилиной. Энторинальная кора, в свою очередь, получает высоко обработанную информацию от всех сенсорных модальностей, внося свой вклад в когнитивные процессы, особенно память. Недавние исследования, проведенные с помощью МРТ, выявили, что в первую очередь при БА поражается энторинальная кора [33][34]. Учитывая, что в нашей работе уменьшение объема энторинальной коры ассоциировано как со снижением соотношения Аβ42/Aβ40, так и с нейропсихологическими показателями в двух группах, данный нейровизуализационный параметр можно расценивать как значимый ранний маркер нейродегенеративного процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам нашей исследовательской работы можно предполагать схожий характер нейродегенеративного процесса как при БА, так и при ПОУГ. Наши результаты дают возможность рассматривать ПОУГ как предиктор развития БА. Учитывая вышеизложенное, всем пациентам с ПОУГ может быть рекомендовано прохождение нейропсихологического обследования с целью ранней диагностики когнитивных расстройств и назначения своевременной терапии.

В то же время результаты лабораторного анализа, вероятно, также демонстрируют взаимосвязь двух нейродегенеративных патологий. При этом изучение соотношения Аβ42/Aβ40 в крови является наиболее перспективным, так как оно, в отличие от Sirt, по нашим данным, может отражать прогрессирование нейродегенеративного процесса. Необходимо продолжение исследований в направлении поиска биомаркеров БА в биологических жидкостях и уточнения их диагностической точности.

В комплексе с нейропсихологическим тестированием важно выполнение МР-морфометрии, которая позволяет проводить количественный анализ объемов и толщин структур головного мозга, тем самым повышая диагностический потенциал МРТ на ранних стадиях БА и ПОУГ. Следует отметить, что статистические различия между группами БА и ПОУГ по результатам МР-морфометрии могут быть связаны со стадиями нейродегенеративного процесса и зависеть от стадии КН. При данных заболеваниях метод МР-морфометрии можно использовать в качестве диагностического скрининга прогрессирования нейродегенеративного процесса.

Выявленные корреляционные связи между нейропсихологическими параметрами и данными МР-морфометрии у пациентов с БА и ПОУГ еще раз подчеркивают, что изученные структуры головного мозга отвечают за реализацию когнитивных процессов. При этом важным является то, что нейродегенеративные изменения по результатам МР- морфометрии могут быть зарегистрированы на более ранних стадиях заболевания, когда КН минимально отличаются от нормы при нейропсихологическом тестировании, как было показано в нашем исследовании у пациентов с ПОУГ. Снижение объема и толщины энторинальной коры можно расценивать как значимый ранний маркер нейродегенеративного процесса.

Таким образом, комплексная оценка состояния когнитивных функций, лабораторных и нейровизуализационных методов диагностики, а также заболеваний, ассоциированных с развитием БА, таких как ПОУГ, является важным научным направлением. Поэтому требуется проведение исследований в более крупных выборках.