Оценка биомаркеров в биологических жидкостях и нейровизуализационных изменений у пациентов с болезнью Альцгеймера и глаукомой

Введение. Болезнь Альцгеймера (БА) и первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) относятся к постепенно прогрессирующим нейродегенеративным инвалидизирующим заболеваниям. В научной литературе отмечено, что ПОУГ может быть предиктором развития БА. Необходима ранняя диагностика данных заболеваний, которая будет способствовать своевременному назначению лечения и, как следствие, позволит снизить инвалидизацию пациентов.

Цель. Изучить биомаркеры ранней диагностики в биологических жидкостях и нейровизуализационные изменения по результатам МР-морфометрии у пациентов с БА и ПОУГ и провести их сравнительный анализ.

Материалы и методы. Обследовано 90 пациентов с установленным диагнозом БА и ПОУГ. Участники исследования были разделены на 2 группы в соответствии с диагнозом: группа 1 — 45 пациентов (из них 9 (20%) мужчин и 36 (80%) женщин) с БА; группа 2 — 45 человек (из них 17 (37,8%) мужчин и 28 (62,2%) женщин) с ПОУГ. Проведено нейропсихологическое тестирование: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA), тест запоминания 10 слов. Всем пациентам определяли соотношение бета-амилоидов (Aβ) крови Aβ42/Aβ40, в слюне — сиртуин Sirt-1,3,5,6 с проведением иммуноферментного анализа (ИФА), а также выполнялась МР-морфометрия головного мозга.

Результаты. В группе 1 были выявлены когнитивные нарушения (КН), достигающие степени деменции; в группе 2 — додементные КН (p < 0,001). По результатам проведенных нейропсихологических методик в двух группах были отмечены схожие изменения, в особенности нарушение памяти по гиппокампальному типу. Результаты проведенных ИФА крови и слюны с определением биомаркеров в двух сравниваемых группах не показали статистически значимых различий. При этом показатели как объемов, так и толщин по данным МР-морфометрии были ниже в группе 1 (р < 0,05), что может быть отражением прогрессирования нейродегенеративного процесса. В группе 1 выявлена прямая корреляционная связь снижения уровня Sirt3 в слюне с ухудшением непосредственного воспроизведения (5 воспроизведение) по тесту запоминания 10 слов (R = 0,43; p = 0,003). В обеих группах отмечены корреляционные связи между изменением нейропсихологических показателей и данными МР-морфометрии, в том числе уменьшением объема энторинальной коры. Как в группе 1, так и в группе 2 выявлено, что снижение соотношения Аβ42/Aβ40 в крови ассоциировалось с уменьшением толщины или объема энторинальной коры, что является общим для обеих групп с разной выраженностью КН. Учитывая наличие ассоциации с нейропсихологическими показателями и данными лабораторного анализа крови, в том числе и у пациентов с додементными КН из группы ПОУГ, определение объема и толщины энторинальной коры может быть расценено как значимый ранний маркер нейродегенеративного процесса.

Выводы. Выявлено наличие ассоциации с нейропсихологическими показателями и данными лабораторного анализа крови, в том числе и у пациентов с додементными КН из группы ПОУГ, в связи с чем определение объема и толщины энторинальной коры может быть расценено как значимый ранний маркер нейродегенеративного процесса. Комплексная оценка нейропсихологических, лабораторных и нейровизуализационных методов диагностики, а также поиск заболеваний, ассоциированных с развитием БА, таких как ПОУГ, является актуальным направлением, в связи с чем требуется дальнейшее проведение более крупных когортных исследований.

1. Dubois B, von Arnim CAF, Burnie N, Bozeat S, Cummings J. Biomarkers in Alzheimer’s disease: role in early and differential diagnosis and recognition of atypical variants. Alzheimers Res Ther. 2023;15(1):175 https://doi.org/10.1186/s13195-023-01314-6

2. Price JL, Ko AI, Wade MJ, Tsou SK, McKeel DW, Morris JC. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease. Arch Neurol. 2001;58(9):1395–402. https://doi.org/10.1001/archneur.58.9.1395

3. Ashok A, Singh N, Chaudhary S, Bellamkonda V, Kritikos AE, Wise AS, Rana N, McDonald D, Ayyagari R. Retinal Degeneration and Alzheimer’s Disease: An Evolving Link. Int J Mol Sci. 2020;21(19):7290. https://doi.org/10.3390/ijms21197290

4. Dinkin M. Trans-synaptic Retrograde Degeneration in the Human Visual System: Slow, Silent, and Real. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(2):16. https://doi.org/10.1007/s11910-017-0725-2

5. Huh MG, Kim YK, Lee J, Shin YI, Lee YJ, Choe S, Kim DW, Jeong Y, Jeoung JW, Park KH. Relative Risks for Dementia among Individuals with Glaucoma: A Meta-Analysis of Observational Cohort Studies. Korean J Ophthalmol, 2023;37(6):490–500. https://doi.org/10.3341/kjo.2023.0059

6. Martucci A, Di Giuliano F, Minosse S, Pocobelli G, Nucci C, Garaci F. MRI and Clinical Biomarkers Overlap between Glaucoma and Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14932. https://doi.org/10.3390/ijms241914932

7. Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, Buracchio T, Dunn B, Graf A, et. al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimers Dement, 2024;20(8):5143–69. https://doi.org/10.1002/alz.13859

8. Shahpasand-Kroner H, Klafki HW, Bauer C. et al. A two-step immunoassay for the simultaneous assessment of Aβ38, Aβ40 and Aβ42 in human blood plasma supports the Aβ42/Aβ40 ratio as a promising biomarker candidate of Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy. 2018;10:121. https://doi.org/0.1186/s13195-018-0448-x

9. Janelidze S, Palmqvist S, Leuzy A, et al. Detecting amyloid positivity in early Alzheimer’s disease using combinations of plasma Aβ42/Aβ40 and p-tau. Alzheimer’s Dement. 2022;18:283–93. https://doi.org/10.1002/alz.12395

10. Hung-Chun Chang, Leonard Guarente. SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2014;25(3):138–45. https://doi.org/10.1016/j.tem.2013.12.001

11. Luo H, Zhou M, Ji K, Zhuang J, Dang W, Fu S, Sun T, Zhang X. Expression of Sirtuins in the Retinal Neurons of Mice, Rats, and Humans. Front Aging Neurosci. 2017;9:366. https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00366

12. Zhang H, Dai S, Yang Y, Wei J, Li X, Luo P, Jiang X. Role of Sirtuin 3 in Degenerative Diseases of the Central Nervous System. Biomolecules. 2023;13:735. https://doi.org/10.3390/biom13050735

13. Xia F, Shi S, Palacios E, Liu W, Buscho SE, Li J, Huang S, Vizzeri G, Dong XC, Motamedi M, Zhang W, Liu H. Sirt6 protects retinal ganglion cells and optic nerve from degeneration during aging and glaucoma. Mol Ther. 2024;32(6):1760–78. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.04.030

14. Sivak JM. The aging eye: Common degenerative mechanisms between the Alzheimer’s brain and retinal disease. Investig Ophthalmol. Vis. Sci. 2013;54:871–80. https://doi.org/10.1167/iovs.12-10827

15. Hanafiah M, Johari B, Mumin N, Musa AA, Hanafiah H. MRI findings suggestive of Alzheimer’s disease in patients with primary open angle glaucoma–a single sequence analysis using rapid 3D T1 spoiled gradient echo. Br. J. Radiol. 2022;95:20210857. https://doi.org/10.1259/bjr.20210857

16. Barberio B, Zamani M, Black CJ, Savarino E V, Ford AC. Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2021;6(5):359–70. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00014-5

17. Bisgaard TH, Allin KH, Keefer L, Ananthakrishnan AN, Jess T. Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: epidemiology, mechanisms and treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2022;9(11):717–26. https://doi.org/10.1038/s41575-022-00634-6

18. Arevalo-Rodriguez I, Smailagic N, Roqué-Figuls M, Ciapponi A, Sanchez-Perez E, Giannakou A, et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the early detection of dementia in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;7:7. https://doi.org/10.1002/14651858

19. Pinto TC, Machado L, Bulgacov TM, Rodrigues-Júnior AL, Costa MG, Ximenes RC, Sougey EB. Is the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) screening superior to the Mini-Mental State Examination (MMSE) in the detection of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer’s disease (AD) in the elderly? International Psychogeriatrics, 2019;31(4):491–504. https://doi.org/10.1017/S1041610218001370

20. Айзенштейн АД, Трофимова АК, Микадзе ЮВ, Иванова ГЕ. Методологические проблемы использования психометрических тестов в практике клинических исследований когнитивных расстройств у пациентов с сосудистыми поражениями мозга. Вестник восстановительной медицины. 2023;22(1):46–59. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2023-22-1-46-59

21. Sala A, Lizarraga A, Caminiti SP, Calhoun VD, Eickhoff SB, Habeck C, Yakushev I. Brain connectomics: time for a molecular imaging perspective? Trends in Cognitive Sciences. 2023; 27(4):353–66. https://doi.org/10.1016/j.tics.2022.11.015

22. Hänisch B, Hansen JY, Bernhardt BC, Eickhoff SB, Dukart J, Misic B, Valk SL. Cerebral chemoarchitecture shares organizational traits with brain structure and function. Elife. 2023;12:83843. https://doi.org/10.7554/eLife.83843

23. Siddiqi SH, Kording KP, Parvizi J, Fox MD. Causal mapping of human brain function. Nature reviews neuroscience. 2022;23(6):361–75. https://doi.org/10.1038/s41583-022-00583-8

24. Siddiqi SH, Khosravani S, Rolston JD, Fox MD. The future of brain circuit-targeted therapeutics. Neuropsychopharmacology, 2024;49(1):179–188. https://doi.org/10.1038/s41386-023-01670-9

25. Zhang J, Shi L, Shen Y. The retina: A window in which to view the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Ageing Research Reviews. 2022;77:101590. https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101590

26. Anand A, Khurana N, Kumar R, Sharma N. Food for the mind: The journey of probiotics from foods to ANTI-Alzheimer’s disease therapeutics. Food Bioscience. 2022:102323. https://doi.org/10.1016/j.fbio.2022.102323

27. García-Bermúdez MY, Vohra R, Freude K, Wijngaarden PV, Martin K, Thomsen MS, KolkoM. Potential Retinal Biomarkers in Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 2023; 24(21):15834. https://doi.org/10.3390/ijms242115834

28. Линькова НС, Пухальская АЭ, Ильницкий АН, Новак-Бобарыкина УА, Осипова ОА, Рождественская ОА, Козлов КЛ. Концентрация сиртуинов в слюне: перспективы применения для диагностики ишемической болезни сердца и темпа старения организма. Молекулярная медицина. 2021;19(6):37–42. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-06-06

29. Tyagi A, Pugazhenthi S. A promising strategy to treat neurodegenerative diseases by SIRT3 activation. International Journal of Molecular Sciences, 2023;24(2):1615. https://doi.org/10.3390/ijms24021615

30. Su S, Chen G, Gao M. et al. Kai-Xin-San protects against mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease through SIRT3/NLRP3 pathway. Chin Med. 2023;18(1):26. https://doi.org/10.1186/s13020-023-00722-y

31. Perone I, Ghena N, Wang J et al. Mitochondrial SIRT3 Deficiency Results in Neuronal Network Hyperexcitability, Accelerates Age-Related Aβ Pathology, and Renders Neurons Vulnerable to Aβ Toxicity. Neuromol Med. 2023;25:27–39. https://doi.org/10.1007/s12017-022-08713-2

32. Bachmann T, Schroeter ML, Chen K, Reiman EM, Weise C M. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. (2023). Longitudinal changes in surface-based brain morphometry measures in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s Disease. NeuroImage: Clinical. 2023;38:103371. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2023.103371

33. Hassouneh A, Bazuin B, Danna-dos-Santos A, Ilgin Acar, Abdel-Qader I, The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Feature Importance Analysis and Machine Learning for Alzheimer’s Disease Early Detection: Feature Fusion of the Hippocampus, Entorhinal Cortex, and Standardized Uptake Value Ratio. Digital Biomarkers. 2024;8(1):59–74. https://doi.org/10.1159/000538486

34. Zhang Y, Yang YS, Wang CM, Chen WC, Chen XL, Wu F, He HF. Copper metabolism-related Genes in entorhinal cortex for Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 2023;13(1):17458. https://doi.org/10.1038/s41598-023-44656-9