Лечебная эффективность Н-холинолитика N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина на моделях некардиогенного отека легких

Существующие методы лечения некардиогенного отека легких (НКОЛ) недостаточно эффективны. Препарат N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина   гидрохлорид (ДДПА) из группы н-холинолитиков представляет интерес как потенциальное средство для лечения токсического отека легких (ТОЛ).   Целью исследования было определить его лечебную эффективность на моделях ТОЛ у животных. ТОЛ вызывали у белых крыс внутрибрюшинным введением тиомочевины или ингаляцией диоксида азота. Лечение животных проводили путем ингаляции водного раствора ДДПА. Эффективность оценивали по выживаемости и гравиметрическим параметрам легких у животных. Результаты оценивали на основе описательной статистики, используя критерий Стьюдента. На модели НКОЛ, вызванного тиомочевиной, препарат, введенный после отравления, повышал выживаемость животных и статистически значимо снижал степень гидратации легких (149% против 262,5% у нелеченых животных). На модели НКОЛ, вызванном диоксидом   азота, препарат значимо повышал выживаемость крыс в период от 0 до 5 ч, однако в течение 24 ч различие становилось недостоверным. Через 5 ч после NO₂-затравки у леченных животных частота дыхания и легочные коэффициенты были ниже на 15–20%, чем у животных без лечения. Применение ДДПА увеличивало выживаемость и улучшало общее состояние животных на обеих моделях ТОЛ, но на тиомочевинной модели результаты лечения были лучше, чем на NO₂-модели ТОЛ. Это различие можно объяснить более глубоким и более деструктивным характером повреждений легочной ткани, вызываемых двуокисью азота, по сравнению с тиомочевиной. Таким образом, применение ДДПА может быть перспективно на догоспитальном этапе при поражении пульмонотоксикантами.

1. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. Amer J Resp Crit Care Med. 1994; 149 (3): 818–24.

2. Ярошецкий А. И., Грицан А. И., Авдеев С. Н., Власенко А. В., Еременко А. А., Заболотских И. Б., и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс- синдрома. Анестезиология и реаниматология. 2020; 2: 5–39.

3. Коровин А. Е., Новицкий А. А., Макаров Д. А. Острый респираторный дистресс-синдром. Современное состояние проблемы. Клиническая патофизиология. 2018; 24 (2): 32–41.

4. Пугач В. А., Чепур С. В., Тюнин М. А., Власов Т. Д., Степанов А. В., Никишин А. С., и др. Молекулярно-клеточные основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома. Современные подходы к патогенетической терапии. Патогенез. 2021; 19 (4): 4–14.

5. Торкунов П. А., Шабанов П. Д. Токсический отек легких: патогенез, моделирование, методология изучения. Обзоры по клинической фармакологи и лекарственной терапии. 2008; 8 (2): 3–54.

6. Куценко С. А. Основы токсикологии. СПб.: Издательство Фолиант, 2004; 720 с.

7. Толкач П. Г., Сизова Д. Т., Башарин В. А., Чепур С. В., Венгерович Н. Г., Алешина О. И., Иванов И. М., Чайкина М. А. Роль аквапорина-5 в формировании отека легких различного генеза. Успехи современной биологии. 2022; 142 (2): 193–8.

8. Куценко С. А., редактор. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. СПб.: Издательство ФОЛИАНТ, 2004; 528 с.

9. Башарин В. А., Чепур С. В., Щёголев А. В., Харитонов М. А., Толкач П. Г., Юдин М. А., и др. Роль и место респираторной поддержки в схемах терапии острого легочного отека,вызванного ингаляционным воздействием токсичных веществ. Воен.-мед. журн. 2019; 11: 26–32.

10. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: «Новая Волна», 2006; 1206 с.

11. Власенко А. В., Евдокимов Е. А., Родионов Е. П. Современные алгоритмы респираторной поддержки при ОРДС различного генеза (лекция). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020. 17 (4): 41–58.

12. Пугач В. А., Чепур С. В., Тюнин М. А., Власов Т. Д., Степанов А. В., Никишин А. С., и др. Молекулярно-клеточные основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома. Современные подходы к патогенетической терапии. Патогенез. 2021; 19 (4): 4–14 DOI: 10.25557/2310- 0435.2021.04.4-14.

13. Власенко А. В., Евдокимов Е. А., Родионов Е. П. Современные принципы коррекции гипоксии при ОРДС различного генеза. Часть 1. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17 (3): 61–78.

14. Шербашов К. А., Башарин В. А., Марышева В. В., Коньшаков Ю. О., Шабанов П. Д. Экспериментальная оценка эффективности антигипоксантов при токсическом отеке легких, вызванном оксидом азота (IV). Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016; 14 (2): 65–68.

15. Толкач П. Г., Башарин В. А., Чепур С. В., Потапов П. К., Сизова Д. Т., Димитриев Ю. В. Оценка эффективности седативных препаратов для коррекции токсического отека легких у лабораторных животных при интоксикации продуктами пиролиза фторопласта-4. Успехи современной биологии. 2021; 141 (1): 32–39.

16. Дубровский К. А. Оценка эффективности 5-фторурацила и эмодина для коррекции токсического отека легких у крыс при интоксикации продуктами пиролиза фторопласта-4 / Известия Российской военно-медицинской академии. 2022; 41 (S2): 144–7.

17. Баринов В. А., Бонитенко Е. Ю., Белякова Н. А., Родченкова П. В., Тоньшин А. А., Панфилов А. В., и др. Использование перфторуглеродных жидкостей в лечении респираторногодистресс-синдрома. Российский биомедицинский журнал. 2022; 23 (1): 515–55.

18. Каркищенко В. Н., Помыткин И. А., Гасанов М. Т., Степанова О. И., Клёсов Р. А., Огнева Н. С., и др. Сочетанное применение лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020; 16 (4): 52–59.

19. Земляной А. В., Оникиенко С. Б., Вивуланец Е. В., Варлашова М. Б., Торкунов П. А., Бородавко В. К. Защита от респираторного дистресс-синдрома при ингаляционном отравлении пульмонотоксикантами. Российский биомедицинский журнал. 2020; 21: 613–9.

20. Толкач П. Г., Башарин В. А., Чепур С. В. Экспериментальная модель токсического отёка легких при ингаляции продуктов пиролиза хлорированного парафина. Токсикологический вестник. 2018; 6: 8–11.

21. Колбасов К. С. Экспериментальное обоснование комплексного лекарственного средства для ингаляционного применения при поражениях, вызванных пульмонотоксикантами [диссертация]. СПб., 2016; 214 с.

22. Иванов М. Б., Рожко М. А., Лапина Н. В., Мелихова М. В., Беспалов А. Я., Краснов К. А., Вакуненкова О. А., авторы. Заявитель ФГБУН ИТ ФМБА России. Применение N,N- диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида для лечения некардиогенного отека легких: N 2020122970: заявл. 06.07.2020. Патент N 2762495 Российская Федерация, МПК A61K 31/132 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01). 21.12.2021.

23. Лопатько В. С. Предикторы развития токсического отека легких у лабораторных животных при интоксикации веществами пульмонотоксического действия. Известия Российской военно-медицинской академии. 2020; 39 (1): 53–59.

24. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012; 235 с.

25. Прозоровский В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакол. биол. наркол. 2007; 7 (3–4): 2090–120