Лиофилизированная плазма для оказания экстренной трансфузиологической помощи в экстремальных условиях

Введение. В условиях ограниченных возможностей применения свежезамороженной плазмы в экстремальных условиях важны логистические преимущества, которые дает использование лиофилизированной плазмы. Эффективность ее применения зависит от сохранности коагуляционного потенциала в процессе производства.

Цель. Анализ перспективных направлений совершенствования технологий получения лиофилизированной плазмы с использованием международного и отечественного опыта производства, оценки контроля качества и применения гемокомпонента.

Обсуждение. Применяющиеся и доказавшие свою эффективность и безопасность коммерческие препараты FLyP, LyoPlas N-w и Bioplasma FDP, OctaplasLG Lyo, а также лиофилизированная плазма Республики Беларусь и КНР выпускаются в стеклянных флаконах. Перспективным направлением считается получение лиофилизированной плазмы в полимерных контейнерах с применением мембранной технологии, что обеспечивает преимущества использования гемокомпонента в экстремальных условиях. Известны разработки компаний Terumo BCT Biotechnologies и Teleflex Inc., полученные ими продукты лиофилизированной плазмы находятся на стадии клинических исследований и ограниченно применяются в военных операциях. В Российской Федерации зарегистрирован полимерный контейнер «Лиокон». В процессе лиофилизации наблюдается увеличение рН до щелочных значений порядка 8, что связано с удалением углекислого газа. При оценке коагуляционного потенциала наиболее значимо снижение активности фактора VIII до 50%, фактора V — до 37%, протеина S — до 34%, фактора Виллебранда — до 25%. Отмечена пролонгация протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В Российской Федерации лиофилизированная плазма относится к гемокомпонентам, поэтому внедрение зарубежного опыта производства (внесение крио- и лиопротекторов, корректировка рН и др.) ограничено законодательно, что подчеркивает важность разработки отечественных технологий.

Выводы. Производство лиофилизированной плазмы в полимерных контейнерах является одним из путей бесперебойного трансфузионного обеспечения при оказании медицинской помощи, что будет способствовать повышению выживаемости раненых с острой кровопотерей в чрезвычайных ситуациях. В связи с этим актуально создание отечественных технологий лиофилизации плазмы и разработка подходов к повышению ее эффективности.

1. Григорьев ЕВ, Лебединский КМ, Щеголев АВ, Бобовник СВ, Буланов АЮ, Заболотских ИБ и др. Реанимация и интенсивная терапия при острой массивной кровопотере у взрослых пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2020;(1):5–24. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20200115

2. Henriksen HH, Rahbar E, Baer LA, Holcomb JB, Cotton BA, Steinmetz J, et al. Pre-hospital transfusion of plasma in hemorrhaging trauma patients independently improves hemostatic competence and acidosis. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. 2016;24(1):145. https://doi.org/10.1186/s13049-016-0327-z

3. Watson JJ, Pati S, Schreiber MA. Plasma Transfusion: History, Current Realities, and Novel Improvement. Shock.2016;46(5):468–79. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000663

4. Sheffield WP, Singh K, Beckett A, Devine DV. Prehospital Freeze-Dried Plasma in Trauma: A Critical Review. Transfusion Medicine Reviews. 2024;38(1):150807. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2023.150807

5. Zaza M, Kalkwarf KJ, Holcomb JB. Dried Plasma. Damage Control Resuscitation. 2019.145–62. https://doi.org/10.1007/978-3-030-20820-2_8

6. Pusateri AE, Butler FK, Shackelford SA, Sperry JL, Moore EE, Cap AP, et al. The need for dried plasma — a national issue. Transfusion. 2019;59(S2):1587–92. https://doi.org/10.1111/trf.15261

7. Pusateri AE, Given MB, Schreiber MA, Spinella PC, Pati S, Kozar RA, et al. Dried plasma: state of the science and recent developments. Transfusion. 2016;56(S2):128–39. https://doi.org/10.1111/trf.13580

8. Pusateri AE, Malloy WW, Sauer D, Benov A, Corley JB, Rambharose S, et al. Use of Dried Plasma in Prehospital and Austere Environments. Anesthesiology. 2022;136(2):327–35. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000004089

9. Подольский МВ. Высушивание препаратов крови и кровезаменителей. М.: Медицина; 1973.

10. Liu QP, Carney R, Sohn J, Sundaram S, Fell M. Single-donor spray-dried plasma. Transfusion. 2019;59(2):707–13. https://doi.org/10.1111/trf.15035

11. Popovsky MA, White N. Spray-dried plasma: A post-traumatic blood «bridge» for life-saving resuscitation. Transfusion. 2021;61:294–300. https://doi.org/10.1111/trf.16536

12. Берковский АЛ, Сергеева ЕЛ, Суворов АВ, Гурвиц ИД, Анисимова ЕВ, Савченко ВГ. Получение лиофилизированной плазмы с сохраненной активностью факторов свертывания. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):204–8. EDN: XRYSEN

13. Singh K, Peng HT, Moes K, Colin AK, Beckett A. Past meets present: Reviving 80-year-old Canadian dried serum from World War II and its significance in advancing modern freezedried plasma for prehospital management of haemorrhage. British Journal of Haematology. 2024;204(4):1515–22. https://doi.org/10.1111/bjh.19298

14. Чечеткин АВ, Алексеева НН, Старицына НН, Касьянов АД, Голованова ИС. Производство и применение лиофилизированной плазмы: исторические аспекты и современное состояние. Трансфузиология. 2018;19(4):67–74. EDN: IPSVWV

15. Чечеткин АВ, Солдатенков ВЕ, Красняков ВК, Алексеева НН. Служба крови Ленинграда в годы Великой Отечественной войны (1941–1945 гг.). Трансфузиология. 2015;16(2):69–77.

16. Подольский МВ, Агабабова ИС, Константинов ЮА. Типовой регламент производства сухой плазмы. В книге: Буренков С.П., редактор. Препараты крови. М.: б.и.; 1976:85–108. Podolsky MV, Agababova IS, Konstantinov YuA. Standard regulations for the production of dryplasma. In the book: Burenkov SP, editor. Blood preparations. Moscow: b.i.; 1976: 85–108 (In Russ.).

17. Sailliol A, Martinaud C, Cap AP, Civadier C, Clavier B, Deshayes A, et al. The evolving role of lyophilized plasma in remote damage control resuscitation in the French Armed Forces Health Service. Transfusion. 2013;53:65–71. https://doi.org/10.1111/trf.12038

18. Martinaud C, Civadier C, Ausset S, Verret C, Deshayes A, Sailliol A. In vitro hemostatic properties of French lyophilized plasma. Anesthesiology. 2012;117(2):339–46. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182608cdd

19. Sailliol А. Blood Plasma Lyophilization Process. Patent of the United States. No. 2015/0201610; 2015.

20. Peng HT, Singh K, Rhind SG, da Luz L, Beckett A. Dried Plasma for Major Trauma: Past, Present, and Future. Life (Basel).2024;14(5):619. https://doi.org/10.3390/life14050619

21. Бондарук ОН, Дашкевич ЭВ, Пасюков ВВ. Лиофилизированная плазма: оценка эффективности и безопасности. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2021;7(1):49–59. https://doi.org/10.34883/PI.2021.7.1.004

22. Дашкевич ЭВ, Бондарук ОН, Федуро НА, Асаевич ВИ, Курлович ИВ, Демидова РН и др. Оценка эффективности и безопасности лиофилизированной плазмы. Проблемы здоровья и экологии. 2023;20(4):102–11. https://doi.org/10.51523/2708-6011.2023-20-4-13

23. Polk TM, Gurney JM, Riggs LE, Cannon JW, Cap AP, Friedrichs PA. Dried plasma: An urgent priority for trauma readiness. The Journal of Trauma Acute Care Surgery. 2023;95(2S):S4–6. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000004073

24. Heger A, Gruber G. Frozen and freeze-dried solvent/detergent treated plasma: Two different pharmaceutical formulations with comparable quality. Transfusion. 2022;62(12):2621–30. https://doi.org/10.1111/trf.17139

25. Ma Yuyuan, Zhang King Kong, Zhao Xiong, Wang Qiang, Jia Junting, Chen Jingtao, Zhang Huan, Yang Shu, Wang Rui. Preparation method of freeze-dried blood plasma. Patent of China No. 113244270; 2022.

26. Wang Deqing, Fan Bin, Zhong Xiaolong, Chen Xinghui. Composition for plasma freeze-drying and application thereof. Patent of China No. 114617903; 2022.

27. Zhang Jianhui, Kong Qunfang, Liu Xiaodun, Tan Yi. Preparation method of platelet-rich cytokine plasma freezedried powder. Patent of China No. 111265548; 2020.

28. Buckley L, Gonzales R. Challenges to producing novel therapies — dried plasma for use in trauma and critical care. Transfusion. 2019;59:837–45. https://doi.org/10.1111/trf.14985

29. Sheffield WP, Devine VD. Rejuvenated and safe: Freeze-dried plasma for the 21st century. Transfusion. 2022;62(2):257–60. https://doi.org/10.1111/trf.16803

30. Cancelas JA, Nestheide S, Rugg N, Eckerman A, Macdonald VW, Charles ML, et al. Characterization and first-in-human clinical dose-escalation safety evaluation of a next-gen human freeze-dried plasma. Transfusion. 2022;62(2):406-17. https://doi.org/10.1111/trf.16756

31. Flaumenhaft EJ, Khat T, Marschner S. Retention of Coagulation Factors and Storage of Freeze-Dried Plasma. Military medicine. 2021;186(Suppl 1):400–7. https://doi.org/10.1093/milmed/usaa347

32. Peng HT, Moes K, Singh K, Rhind SG, Pambrun C, Jenkins C, et al. Post-Reconstitution Hemostatic Stability Profiles of Canadian and German Freeze-Dried Plasma. Life. 2024;14(2):172. https://doi.org/10.3390/life14020172

33. Peng HT, Rhind SG, Devine D, Jenkins C, Beckett A. Ex vivo hemostatic and immuno-inflammatory profiles of freezedried plasma. Transfusion. 2021;61:119130. https://doi.org/10.1111/trf.16502

34. Aronson JK, editor. Meyler’s Side Effects of Drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier Science; 2016.

35. Weimer KL, Johnson NТ, Hlavinka DJ, Parakininkas KP. Lyophilization container and method of using same. Patent of the United States. No. 10793327; 2020.

36. Parakininkas KP, Hansen ET, Weimer KL, Johnson NT, Hlavinka DJ. Multi-part lyophilization container and method of use. Patent of the United States. No. 11994343; 2024.

37. Root H, Penegor SA, Murto JA. System and method for freeze-drying and packaging. Patent of the United States. No. 11279510; 2022.

38. Григорьев ЛВ, Высочин ИВ. Система для лиофилизации, хранения и использования биологического материала. Патент Российской Федерации № 2749633; 2021.

39. Саркисов АИ, Высочин ИВ. Сдвоенный контейнер для гемокомпонентов и способ его применения. Патент Российской Федерации № 2743609; 2021.

40. Саркисов АИ, Высочин ИВ. Контейнер для лиофилизации и способ его использования. Патент Российской Федерации №2808342; 2023.

41. Саркисов АИ. Контейнер для лиофилизации и переливания гемокомпонентов. Патент Российской Федерации № 2740839; 2021.

42. Эйхлер ОВ, Сидоркевич СВ, Касьянов АД, Кробинец ИИ, Бодрова НН, Матвиенко ОЮ. Лиофилизированная плазма: современное состояние и перспективы развития. Трансфузиология. 2023;24(4):334–42.

43. Губанова МН, Чемоданов ИГ, Гайворонская ВВ, Аюпова РФ, Кожемяко ОВ, Аверьянов ЕГ и др. Инактивация патогенов в клеточных компонентах. Трансфузиология. 2017;3(18):15–36. EDN: UWRLFE

44. Liumbruno GM, Franchini M. Solvent/detergent plasma: pharmaceutical characteristics and clinical experience. J Thromb Thrombolysis.2015;39(1):118–28. https://doi.org/10.1007/s11239-014-1086-1

45. Coene J, Devreese K, Sabot B, Feys HB, Vanderkerckhove P, Compernolle V. Paired analysis of plasma proteins and coagulant capacity after treatment with three methods of pathogen reduction. Transfusion. 2014;54(5):1321–31. https://doi.org/10.1111/trf.12460

46. Кривов ИА, Рагимов АА, Салимов ЭЛ. Влияние лиофилизации на коагуляционный состав вирусинактивированной плазмы крови. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2020;6 (2):172–8. EDN: SCPIHB

47. Bux J, Dickhörner D, Scheel E. Quality of freeze-dried (lyophilize) quarantined single-donor plasma. Transfusion. 2013;53(12):3203–9. https://doi.org/10.1111/trf.12191

48. Zur M, Glassberg E, Gorenbein P, Epstein E, Eisenkraft A, Misgav M, et al. Freeze-dried plasma stability under prehospital field conditions. Transfusion. 2019;59(11):3485–90. https://doi.org/10.1111/trf.15533

49. Инновационная отечественная технология получения лиофилизированной плазмы. В сборнике материалов научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Санкт-Петербург, 2022. EDN: TGKBOJ

50. Отечественная лиофилизированная плазма Лиоплазма для коррекции кровопотери. В сборнике материалов Российского форума по тромбозу и гемостазу. Москва, 2024.

51. Сохранность лиофилизированной плазмы при транспортировке в странах с жарким климатом. В сборнике материалов Всероссийской межведомственной научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 2021. EDN: UXLGOM

52. Bakaltcheva I, O’Sullivan AM, Hmel P. Freeze-dried whole plasma: evaluating sucrose, trehalose, sorbitol, mannitol and glycine as stabilizers. Thrombosis research.2007;120(1):105–16. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2006.07.005

53. Brogna R, Oldenhof H, Sieme H, Figueiredo C, Kerrinnes T, Wolkers W. Increasing storage stability of freeze-dried plasma using trehalose. PLoS One. 2020;15(6):e0234502. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0234502

54. Good NE, Winget GD, Winter W, Connolly T, Izawa S, Singh RM, et al. Hydrogen ion Buffers for Biological Research. Hydrogen ion buffers for biological research. 1966;5(2):467–77. https://doi.org/10.1021/bi00866a011