Транскрипционная активность генов ДНК-метилтрансфераз у жителей уральского региона, подвергшихся хроническому радиационному воздействию

/

Помимо повреждения генетического аппарата клетки, ионизирующее излучение способно приводить к эпигенетическим изменениям. Распространенной эпигенетической модификацией является метилирование ДНК, играющее важную роль в регуляции клеточных процессов. Метилирование ДНК происходит в последовательностях, богатых CpG-динуклеотидами, и осуществляется при помощи ферментов ДНК-метилтрансфераз. Целью работы было изучить экспрессию мРНК генов ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B) в отдаленные сроки у лиц, подвергшихся хроническому радиационному облучению на р. Тече. Обследование 112 человек было проведено спустя более чем 65 лет после начала хронического облучения. Средняя накопленная доза облучения красного костного мозга составляла 782,0 ± 82,3 мГр, а средняя накопленная доза облучения тимуса и периферических лимфоидных органов — 93,2 ± 13,6 мГр. Возраст людей на время проведения обследования составил 67,9 ± 0,8 лет (54–83 года). Оценку относительного содержания мРНК исследуемых генов проводили с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Установлена прямая корреляция между экспрессией мРНК гена DNMT1 и дозой облучения красного костного мозга (p = 0,04), тимуса и периферических лимфоидных органов (p = 0,02), а также мощностью дозы облучения этих органов (p = 0,05, p = 0,04 соответственно) в период максимального радиационного воздействия. У облученных лиц в диапазоне больших доз (более 1000 мГр) наблюдается значимое увеличение экспрессии мРНК гена DNMT1 относительно группы сравнения (p = 0,02). Полученные результаты могут свидетельствовать о вовлеченности гена DNMT1 в изменение эпигенетического статуса у людей, подвергшихся хроническому радиационному воздействию в отдаленные сроки.

1. Arand J, Spieler D, Karius T, Branco MR, Meilinger D, Meissner A, et al. In vivo control of CpG and non-CpG DNA methylation by DNA methyltransferases. PLOS Genetics. 2012; (8): 1002750. DOI:10.1371/journal.pgen.1002750.

2. Jeltsch A, Jurkowska RZ. New concepts in DNA methylation. Trends in Biochemical Sciences. 2014; 39 (7): 310–18. DOI: 10.1016/j.tibs.2014.05.002.

3. Chaudhry MA, Omaruddin RA. Differential DNA methylation alterations in radiation-sensitive and -resistant cells. DNA and Cell Biology. 2012; 31 (6): 908–16. DOI: 10.1089/dna.2011.1509.

4. López-Nieva P, González-Vasconcellos I, González-Sánchez L, Cobos-Fernández MA, Cobos-Fernández S, Pérez RS, et al. Differential molecular response in mice and human thymocytes exposed to a combined-dose radiation regime. Sci Rep. 2022; (12): 3144. DOI: 10.1038/s41598-022-07166-8.

5. Chen B, Dai Q, Zhang Q , Yan P, Wang A, Qu L, et al. The relationship among occupational irradiation, DNA methylation status, and oxidative damage in interventional physicians. Medicine (Baltimore). 2022; 98 (39): e17373. DOI: 10.1097/MD.0000000000017373.

6. Peterson EJ, Bogler O, Taylor SM. p53-mediated repression of DNA methyltransferase 1 expression by specific DNA binding. Cancer Res. 2003; 63 (20): 6579–82.

7. Armstrong CA, Jones GD, Anderson R, Iyer P, Narayanan D, Sandhu J, et al. DNMTs are required for delayed genome instability caused by radiation. Epigenetics. 2012; 7 (8): P. 892–902. DOI: 10.4161/epi.21094.

8. Rugo RE, Mutamba JT, Mohan KN, Yee T, Greenberger JS, Engelward BP. Methyltransferases mediate cell memory of a genotoxic insult. Oncogene. 2011; 30 (6): 751–6. DOI: 10.1038/onc.2010.480.

9. Дегтева М. О., Напье Б. А., Толстых Е. И., Шишкина Е. А., Бугров Н. Г., Крестинина Л. Ю. и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019; 64 (3): 46–53. DOI: 10.12737/article_5cf2364cb49523. 98590475.

10. Degteva MO, Napier BA, Tolstykh EI, Shishkina EA, Shagina NB, Volchkova AYu, et al. Enhancements in the Techa River Dosimetry System: TRDS-2016D code for reconstruction of deterministic estimates of dose from environmental exposures. Health Physics. 2019; 117 (4): 378–87. DOI: 10.1097/HP.0000000000001067.

11. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)). Methods. 2001; 25 (4): 402–8. DOI: 10.1006/meth.2001.1262.

12. Svedruzic ZM. Dnmt1 structure and function. Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; 101: 221–54. DOI: 10.1016/B978-0-12-387685-0.00006-8.

13. Lee Y, Kim YJ, Choi YJ, Lee JW, Lee S, Cho YH, et al. Radiation-induced changes in DNA methylation and their relationship to chromosome aberrations in nuclear power plant workers. Int J Radiat Biol. 2015; 91 (2): 142–9. DOI: 10.3109/09553002.2015.969847.

14. Cho YH, Jang Y, Woo HD, Kim YJ, Kim SY, Christensen S, et al. LINE-1 hypomethylation is associated with radiation-induced genomic instability in industrial radiographers. Environ Mol Mutagen. 2018; 60 (2):174–84. DOI: 10.1002/em.22237.

15. Kuzmina NS, Lapteva NSh, Rubanovich AB. Hypermethylation of gene promoters in peripheral blood leukocytes in humans long term after radiation exposure. Environ Res. 2016; 146: 10–17. DOI: 10.1016/j.envres.2015.12.008.

16. Кузьмина Н. С., Лаптева Н. Ш., Русинова Г. Г., Азизова Т. В., Вязовская Н. С., Рубанович А. В. Дозовая зависимость гиперметилирования промоторов генов в лейкоцитах крови лиц, подвергшихся сочетанному воздействию гамма- и альфаизлучений. Генетика. 2018; 54: S22–26. DOI: 10.1134/S0016675818130118.

17. Блинова Е. А., Никифоров В. С., Котикова А. И., Янишевская М. А., Аклеев А. В. Статус метилирования генов апоптоза и интенсивность апоптотической гибели лимфоцитов периферической крови у лиц, подвергшихся хроническому радиационному облучению. Молекулярная биология. 2022; 56 (5): 1–11.

18. Никифоров В. С., Блинова Е. А., Аклеев А. В. Транскрипционная активность генов клеточного цикла и апоптоза у хронически облученных лиц, имеющих повышенную частоту TCR-мутантных лимфоцитов. Радиация и риск (Бюллетень национального радиационно- эпидемиологического регистра). 2020; 29 (2): 89–100. DOI: 10.21870/0131-3878-2020-29-2-89-100.