Моделирование миелоабляционной цитостатической терапии циклофосфаном сопровождается желудочно-кишечным стазом у крыс

Циклофосфан применяют для лечения лимфом, лейкозов, некоторых солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. При миелоабляционной цитостатической терапии его назначают в дозах, вызывающих необратимую панцитопению. Ранние токсические эффекты при таких дозах проявляются астеническим и эметическим синдромами, ограничивающими переносимость лечения. Введение циклофосфана крысам в дозах ≥ 600 мг/кг сопровождается гипераммониемией и симптоматикой, характерной для острой интоксикации солями аммония. Возможным механизмом этих феноменов является эндотоксемия, обусловленная повышением проницаемости энтерогематического барьера вследствие нарушений моторики желудочнокишечного тракта. Целью настоящей работы была проверка этой гипотезы. Рентгенологически изучали перистальтику желудочно-кишечного тракта крыс в течение 25 ч после введения циклофосфана в дозе 1000 мг/кг, биоэквивалентной его миелоабляционной дозе для человека. Внутрибрюшинное, подкожное или внутрижелудочное введение циклофосфана замедляло желудочно-кишечный транзит сульфата бария. При подкожном введении циклофосфана этот эффект был умеренным, а при внутрижелудочном — проявлялся полной остановкой транзита. Таким образом, моделирование на крысах миелоабляционной цитостатической терапии циклофосфаном сопряжено с развитием желудочно-кишечного стаза. Выявленные изменения могут способствовать поступлению в кровь продуктов жизнедеятельности кишечной микрофлоры и формированию эндотоксемии.

1. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nature reviews. Clinical Oncology. 2009; 6 (11): 638–47.

2. Brodsky RA. High dose cyclophosphamide treatment for autoimmune disorders. Scientific World Journal. 2002; 28 (2): 1808–15.

3. Kharfan-Dabaja MA, Reljie T, El-Asmar J, Nishihori T, Ayala E, Hamadani M, et al. Reduced-intencity or myeloablative allogenic hematopoietic cell transplantation for mantle cell lymphoma: a systematic review. Future Oncology. 2016; 22 (12): 2631–42.

4. Yee GC, McGuire TR. Allogeneic bone marrow transplantation in the treatment of hematologic diseases. Clinical Pharmacy. 1985; 4 (2): 149–60.

5. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Salles G, Coiffier B, Brice P, et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 3025–30.

6. Atilla E, Atilla PA, Demirer T. A review of myeloablative vs reduced intensity/non-myeloablative regimens in allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Balkan Medical Journal. 2017; 34 (1): 1–9.

7. Легеза В. И., Галеев И. Ш., Селезнев А. Б. Эметический синдром. СПб.: Фолиант, 2005; 144 с.

8. Ивницкий Ю. Ю., Шефер Т. В., Тяптин А. А., Рейнюк В. Л. Изменения химического состава крови и головного мозга крыс при моделировании миелоабляционного режима применения циклофосфана. Токсикологический вестник. 2019; 156 (3): 13–8.

9. Шефер Т. В., Рейнюк В. Л., Ивницкий Ю. Ю. Перераспределение аммиака из желудочно-кишечного тракта в общий кровоток при внутрибрюшинном введении циклофосфана крысам. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010; 150 (8): 170–6.

10. Dore MP, Pes GM, Murino A, Quarta Colosso B, Pennazio M. Short article: small intestinal mucosal injury in patients taking chemotherapeutic agents for solid cancers. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2017; 29 (5): 568–71.

11. Schäfer TV, Ivnitsky JJ, Rejniuk VL. Cyclophosphamideinduced leakage of gastrointestinal ammonia into the common bloodstream in rats. Drug and Chemical Toxicology. 2011; 34 (1): 25–31.

12. Ghareghani M, Reiter RJ, Zibara K, Fathadi N. Latitude, vitamin D, melatonin, and gut microbiota act in concert to initiate multiple sclerosis: a new mechanistic pathway. Frontiers in Immunology. 2018; 9: 2484.

13. Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 199н. М., 2016.

14. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур: ГОСТ 33215–2014. М.: Стандартинформ, 2016; 12 с.

15. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами: ГОСТ 33216–2014. М.: Стандартинформ, 2016; 15 с.

16. Visnovský P. The effect of cyclophosphamide and methotrexate on gastric emptying and secretion in rats. Bratislavske lekarske listy. 1992; 93 (2): 90–2 (на словацком языке).

17. Anderson LW, Chen TL, Colvin OM, Grochow LB, Collins JM, Kennedy MJ, et al. Cyclophosphamide and 4-hydroxycyclophosphamide/aldophosphamide kinetics in patients receiving high-dose cyclophosphamide chemotherapy. Clinical Cancer Research. 1996; 2 (9): 1481–7.

18. De Jonge ME, Huitema AD, Rodenhuis S, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide. Clinical Pharmacokinetics. 2005; 44 (11): 1135–64.

19. Хабриев Р. У., редактор. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005; 832 с.

20. Deane AM, Chapman MJ, Reintam Blaser A, McClave SA, Emmanuel A. Pathophysiology and treatment of gastrointestinal motility disorders in the acutely ill. Nutrition in Clinical Practice. 2019; 34 (1): 23–36.

21. Frazer C, Hussey L, Bemker M. Gastrointestinal motility problems in critically ill patients. Critical care nursing clinics of North America. 2018; 30 (1): 109–21.

22. Herbert MK, Holzer P. Standardized concept for the treatment of gastrointestinal dysmotility in critically ill patients–current status and future options. Clinical Nutrition. 2008; 27 (1): 25–41.

23. Ukleja A. Altered GI motility in critically Ill patients: current understanding of pathophysiology, clinical impact, and diagnostic approach. Nutrition in Clinical Practice. 2010; 25 (1): 16–25.

24. Buchholz BM, Bauer AJ. Membrane Tlr signaling mechanisms in the gastrointestinal tract during sepsis. Neurogastroenterology and Motility. 2010; 22: 232–45.

25. Shimizu K, Ogura H, Asahara T, Nomoto K, Morotomi M, Nakahori Y, et al. Gastrointestinal dysmotility is associated with altered gut flora and septic mortality in patients with severe systemic inflammatory response syndrome: a preliminary study. Neurogastroenterology and Motility. 2011; 23 (4): 330–5.

26. Chapman MJ, Nguyen NQ, Deane AM. Gastrointestinal dysmotility: clinical consequences and management of the critically ill patient. Gastroenterology clinics of North America. 2011; 40 (4): 725–39.

27. Ivnitsky JJ, Schäfer TV, Rejniuk VL. Promotion of the toxic action of cyclophosphamide by digestive tract luminal ammonia in rats. ISRN Toxicology [Internet]. 2011. Article ID 450875. Available from: https://www.hindawi.com/journals/isrn/2011/450875/