Влияние хронического облучения на концентрацию белка FOXP3 в лизатах митоген-стимулированных мононуклеаров крови

Нарушения процессов дифференцировки и функционирования Treg могут быть одним из важнейших звеньев в патогенезе радиационноиндуцированных злокачественных новообразований у людей из когорты реки Течи, хронически облученных в диапазоне малых и средних доз с преимущественным поражением красного костного мозга (ККМ). Целью работы было определить влияние радиационного воздействия, пола, возраста на момент обследования и этнической принадлежности на концентрацию белка FOXP3 в лизатах митоген-стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови у хронически облученных людей в период реализации канцерогенных эффектов. Основную группу составили 30 человек в возрасте 67–80 лет, среди них преобладали женщины и лица тюркской этнической группы. В группу сравнения вошли 10 необлученных человек аналогичного возраста, пола, этнической группы. В основной группе средняя доза облучения ККМ составила 867 мГр; тимуса и периферических лимфоидных органов — 125 мГр. После 24-часовой стимуляции ФГА in vitro мононуклеары лизировали, измеряли концентрацию общего белка и количественным иммуноферментным анализом — концентрацию FOXP3. Концентрация белка FOXP3 в митоген-стимулированных мононоуклеарах статистически значимо не различалась у людей из разных дозовых групп (до стимуляции: 0 пг/мл в группе сравнения и 3,50 ± 1,50 (0–27,19) пг/мл в основной группе при р = 0,349; после стимуляции, соответственно: 1,54 ± 1,51 (0–15,16) пг/мл и 9,71 ± 3,86 (0–77,92) пг/мл, р = 0,512). Вариабельность индивидуальных значений несколько выше у людей из основной группы, чем в группе сравнения. По предварительным результатам, статистически значимого влияния дозы облучения ККМ, тимуса и периферических лимфоидных органов, возраста на момент обследования, а также пола, этнической принадлежности на концентрацию белка FOXP3 в лизатах митоген-стимулированных мононоуклеаров периферической крови хронически облученных людей не выявлено.

1. Аклеев А. А. Иммунный статус человека в отдаленном периоде хронического радиационного воздействия. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020; 4 (65): 29–35. DOI: 10.12737/1024-6177-2020-65-4-29-35.

2. Akleyev AV. Specific features of medical care provision to the population of the Techa riverside settlements. Journal of Radiological Protection. 2021; 41 (4): S342. DOI: 10.1088/1361-6498/ac0c02.

3. Rybkina VL, Bannikova MV, Adamova GV, Dörr H, Scherthan H, Azizova TV. Immunological Markers of Chronic Occupational Radiation Exposure. Health Physics. 2018; 115 (1): 108–13. DOI: 10.1097/HP.0000000000000855.

4. Ozasa K, Cullings HM, Ohishi W, Hida A, Grant EJ. Epidemiological studies of atomic bomb radiation at the Radiation Effects Research Foundation. International Journal of Radiation Biology. 2019; 95 (7): 879–91. DOI: 10.1080/09553002.2019.1569778.

5. Bazyka DA, Prysyazhnyuk AY, Gudzenko NA, Fuzik MM, Trotsyuk NK, Babkina NG, et al. Late oncological aftereffects of radiation exposure caused by the chornobyl accident. Probl Radiac Med Radiobiol. 2022; 27: 138–49. English, Ukrainian. DOI: 10.33145/2304-8336-2022-27-138-149.

6. Adliene D, Griciene B, Skovorodko K, Laurikaitiene J, Puiso J. Occupational radiation exposure of health professionals and cancer risk assessment for Lithuanian nuclear medicine workers. Environmental Research. 2020; 183: 109–44. DOI: 10.1016/j.envres.2020.109144.

7. Крестинина Л. Ю., Силкин С. С., Микрюкова Л. Д., Епифанова С. Б., Аклеев А. В. Риск заболеваемости солидными злокачественными новообразованиями в Уральской когорте аварийнооблученного населения: 1956–2017. Радиационная гигиена. 2020; 13 (3): 6–17. DOI: 10.21514/1998-426X-2020-13-3-6-17.

8. Drozdovitch V. Radiation exposure to the thyroid after the chernobyl accident. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2021 Jan [cited 2023 Apr 20]; 11: 569041. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/33469445/. DOI: 10.3389/fendo.2020.569041.

9. Крестинина Л. Ю., Силкин С. С., Дегтева М. О., Аклеев А. В. Риск смерти от болезней системы кровообращения в Уральской когорте аварийно-облученного населения за 1950-2015 годы. Радиационная гигиена. 2019; 12 (1): 52–61. DOI: 10.21514/1998-426X-2019-12-1-52-61.

10. Аклеев А. А., Долгушин И. И. Особенности иммунного статуса у людей, перенесших хронический лучевой синдром, в отдалtнные сроки. Радиация и риск. 2018; 27 (2): 7666–85. DOI: 10.21870/0131-3878-2018-27-2-76-85.

11. Li C, Jiang P, Wei S, Xu X, Wang J. Regulatory T cells in tumor microenvironment: new mechanisms, potential therapeutic strategies and future prospects. Molecular Cancer. 2020 Jul [cited 2023 Apr 20]; 19 (1): 116. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/32680511/ DOI: 10.1186/s12943-020-01234-1.

12. Ono M. Control of regulatory T–cell differentiation and function by T–cell receptor signalling and Foxp3 transcription factor complexes. Immunology. 2020; 160 (1): 24–37. DOI: 10.1111/imm.13178

13. Bending D, Paduraru A, Ducker CB, Prieto Martin P, Crompton T, Ono M. A temporally dynamic Foxp3 autoregulatory transcriptional circuit controls the effector Treg programme. EMBO Journal. 2018 Aug [cited 2023 Apr 20]; 37: e99013. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/29991564/. DOI: 10.15252/embj.201899013.

14. Ohue Y, Nishikawa H. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? Cancer Science. 2019; 110 (7): 2080–9. DOI:10.1111/cas.14069.

15. Emel S, Mehmet S. Epigenetical targeting of the FOXP3 gene by S-adenosylmethionine diminishes the suppressive capacity of regulatory T cells ex vivo and alters the expression profiles. Journal of Immunotherapy. 2019; 42 (1): 11–22. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000247.

16. Beauford SS, Kumari A, Garnett-Benson C. Ionizing radiation modulates the phenotype and function of human CD4+ induced regulatory T cells. BMC Immunology. 2020 Apr [cited 2023 Apr 20]; 21 (1): 18. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/32299365/ DOI: 10.1186/s12865-020-00349-w, DOI: 10.1186/s12865-020-00363-y.

17. Дегтева М. О., Напье Б. А., Толстых Е. И., Шишкина Е. А., Бугров Н. Г., Крестинина Л. Ю. и др. В. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019; 64 (3): 46–53. DOI: 10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475.

18. Кишкун А. А. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019; 1000 с.

19. Клаус Дж., редактор. Лимфоциты: методы. М.: Мир, 1990; 395 с.

20. Слепов Ю. К., Лаушкин М. А., Деев Р. В. Гипотеза о роли иммунной системы в канцерогенезе. Гены & Клетки. 2021; 16 (1): 82–91. DOI: 10.23868/202104013.

21. Кодинцева Е. А., Аклеев А. А., Блинова Е. А. Цитокиновый профиль лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию, в отдаленные сроки после облучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2021; 5 (61): 506–14. DOI: 10.31857/S0869803121050076.

22. Sakaguchi S, Mikami N, Wing JB, Tanaka A, Ichiyama K, Ohkura N. Regulatory T cells and human disease. Annual Review of Immunology. 2020; 38: 541–66. DOI: 10.1146/annurevimmunol-042718-041717.

23. Toker A, Ohashi PS. Expression of costimulatory and inhibitory receptors in FoxP3(+) regulatory T cells within the tumor microenvironment: implications for combination immunotherapy approaches. Advances in Cancer Research. 2019; 144: 193– 261. DOI: 10.1016/bs.acr.2019.05.001.

24. Campbell C, Rudensky A. Roles of regulatory T cells in tissue pathophysiology and metabolism. Cell Metabolism. 2020; 31: 18–25. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.09.010.

25. Cuadrado E, van den Biggelaar M, de Kivit S, Chen YY, Slot M, Doubal I, Meijer A, van Lier RAW, Borst J, Amsen D. Proteomic analyses of human regulatory T cells reveal adaptations in signaling pathways that protect cellular identity. Immunity. 2018; 48: 1046–6. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.008.

26. Sullivan JA, Tomita Y, Jankowska-Gan E, Lema DA, Arvedson MP, Nair A et al. Treg-cell-derived IL-35-coated extracellular vesicles promote infectious tolerance. Cell Reports. 2020; 30: 1039–51. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.081.

27. Sawant DV, Yano H, Chikina M, Zhang Q, Liao M, Liu C et al. Adaptive plasticity of IL-10(+) and IL-35(+) Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion. Nature Immunology. 2019; 20: 724–35. DOI: 10.1038/s41590-019-0346-9.

28. Muroyama Y, Nirschl TR, Kochel CM, Lopez-Bujanda Z, Theodros D, Mao W, et al. Stereotactic Radiotherapy Increases Functionally Suppressive Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment. Cancer Immunology Research. 2017; 5 (11): 992–1004. DOI: 10.1158/2326-6066.