Иммунотерапия рака легкого: status quo, проблемы и перспективы

ВВЕДЕНИЕ

Рак легкого остается ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний во всем мире (18,4% от общей онкологической смертности), вызывая значительные социально-экономические потери. По оценкам GLOBOCAN и Международного агентства по изучению рака (от 2018 года), было зарегистрировано 2,09 миллиона новых случаев и 1,76 миллиона смертей от рака легкого, что превышало показатели от 2012 г. [1]. Ввиду длительного бессимптомного течения и неспецифичных начальных симптомов, наряду с недостаточно развитой стратегией активного онкологического скрининга, почти половине пациентов диагностируют данную нозологию на метастатической стадии заболевания, когда радикальное хирургическое лечение уже практически невозможно [2]. По данным C.R. Kelsey, L.B. Marks et al., у трети пациентов, у которых заболевание диагностировано и пролечено на ранних стадиях, развивается рецидив и резистентность к химиотерапии [3]. В связи с этим поиск новых методов терапевтического воздействия при раке легкого по-прежнему является актуальной клинической задачей.

Иммунотерапия в целом представляет широкое научное направление лечения онкопатологии, в основе которого лежит активация противоопухолевого иммунитета путем применения антител, цитокинов, иммунных клеток, химерных Т-клеточных рецепторов, ингибиторов контрольных точек иммунитета и пр. Иммунотерапия показала свою эффективность и безопасность в лечении онкогематологических заболеваний и меланомы [4][5]. В отношении других солидных опухолей клинические исследования продемонстрировали неоднозначные результаты, однако перспективность данного подхода не вызывает сомнений [6].

Целью иммунотерапии рака легкого является усиление направленной цитотоксичности иммунных клеток преимущественно за счет специфического связывания с опухоль-ассоциированными антигенами [7]. Достижение этой цели существенно затруднено из-за способности опухолевых клеток избегать воздействия иммунной системы путем секреции иммуносупрессивных цитокинов, потери экспрессии антигенов основного комплекса гистосовместимости и экспрессии молекул, ингибирующих активацию Т-клеток (гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 — CTLA-4, белок запрограммированной гибели клеток 1-PD-1, лиганд запрограммированной смерти 1-PD-L1) [8]. Вследствие иммуносупрессивного опухолевого микроокружения были малоэффективны ранние попытки иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [9], однако развитие молекулярной биологии и иммуногенетики в последние десять лет способствовало разработке новых подходов к преодолению иммуносупрессии и увеличению направленности противоопухолевого ответа, что оживило интерес к данной теме. На сегодняшний день, по данным ClinicalTrials.gov, по иммунотерапии рака легкого проводится более 920 исследований, и эта цифра неуклонно растет. Виды иммунотерапевтического лечения весьма разнообразны и включают: противоопухолевые вакцины на основе сенсибилизированных дендритных клеток и опухолевых неоантигенов, онколитическую вирусную терапию, терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ), терапию опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами, CAR-T, CAR-NK-терапию и др. [10].

Цель работы: оценка клинической эффективности и перспектив безопасного использования иммунотерапии при злокачественных новообразованиях плевральной полости.

ОБСУЖДЕНИЕ

Терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) при раке легкого

Терапия, использующая опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL, от англ. Tumor Infiltrating Limphocytes), представляет собой разновидность адоптивной клеточной терапии, которая включает в себя извлечение TIL из опухолевой стромы, их последующее размножение и активацию вне организма (ex vivo) и реинфузию обратно в организм пациента [11]. TIL, выделенные из опухолевого микроокружения, могут быть нацелены против различных опухоль-специфичных неоантигенов, что делает их более эффективными в отношении гетерогенных клеток рака легкого. Благодаря стимуляции опухолевыми антигенами in vivo TIL обладают значительным количеством эффекторных Т-клеток памяти, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы к хемокинам (CCR5 и CXCR3), что способствует более эффективной и направленной доставке к опухолевому очагу [12]. Вследствие негативного отбора Т-клеточного рецептора на ранних стадиях развития иммунитета и использования аутологичных клеток пациентов без генных модификаций терапия TIL обладает низкой токсичностью [13].

Иммунное микроокружение при раке легкого является сложным и включает в себя: Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные киллеры, макрофаги, дендритные клетки и др. Тип, плотность и расположение иммунных клеток в микроокружении опухоли играют ключевую роль в процессах канцерогенеза, прогрессирования рака и эффективности лечения [14]. Исследование иммунного микроокружения при НМРЛ выявило, что отдаленные результаты лечения, такие как общая выживаемость, зависят не от количества, а от природы инфильтрирующих лимфоцитов. Так, обилие CD8⁺ Т-клеток, экспрессирующих цитолитические ферменты, CD4⁺ Т-клеток, лишенных экспрессии ингибирующих рецепторов, и повышенный уровень опухоль инфильтрирующих В-клеток связаны с лучшим прогнозом для жизни [15]. Опухолевые B-клетки секретируют опухолеспецифические антитела, стимулирующие реакции Т-клеток и поддерживающие структуру и функцию третичных лимфоидных структур. Однако В-клетки, обладающие разнообразными эффектами, могут стать иммуносупрессорами, вырабатывая IL-10 и способствуя росту опухоли. Новые стратегии иммунотерапии должны одновременно активировать противоопухолевые В-клетки и подавлять Breg-фенотипы [16]. TIL также могут являться прогностическими биомаркерами ответа на терапию ингибиторами ИКТ. Была обнаружена связь между соотношением CD8⁺/CD4⁺ в опухолевой ткани и ответом на лечение ингибиторами ИКТ у пациентов с НМРЛ, что может быть использовано в прогностических целях [17].

В настоящий момент проводится несколько клинических исследований по оценке безопасности и эффективности введения как неизмененных, так и генно-инженерных TIL пациентам с прогрессирующим НМРЛ (табл. 1). Эффективность адоптивной клеточной терапии дополнительно повышается за счет использования немиелоаблативной лимфодеплеции (Циклофосфамид + Флударабин) перед инфузией TIL, последующим введением интерлейкина-2, а также за счет комбинации с терапией ингибиторами ИКТ. В одном из завершенных клинических исследований I фазы (NCT03215810) была доказана безопасность и эффективность терапии аутологичными TIL у 20 пациентов с прогрессирующим НМРЛ после неэффективной монотерапии ниволумабом с общей частотой ответа 70% [18]. Результаты остальных исследований еще предстоит проанализировать (табл. 1).

Стоит отметить, что терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами имеет ограничения, связанные со сложностью и высокой себестоимостью получения достаточного для терапии количества TIL из опухолевой ткани. При этом терапию TIL в настоящее время следует рассматривать только как адъювантную терапию: после проведения операции по удалению опухоли, для борьбы с отдаленными метастазами. Упрощение и снижение себестоимости технологии производства TIL поэтому имеет крайне важное значение для широкого клинического внедрения.

В целом можно констатировать, что, несмотря на накопленный пул данных о потенциальной эффективности TIL-терапии при НМРЛ, для широкого внедрения этой технологии необходимы как преодоление технологических проблем по стандартизации, упрощению и удешевлению технологии производства TIL, так и дальнейшие клинические испытания TIL в различных комбинациях и на различных стадиях рака легкого, которые, возможно, позволят уточнить показания для иммунотерапии и выделить группы пациентов, для которых определенная иммунотерапия будет наиболее эффективна.

CAR-T-клеточная терапия рака легкого

CAR-T-клетки (CAR — химерный рецептор антигена Т-клеток) — это Т-клетки пациента, которые благодаря генетически модифицированным химерным антигенным рецепторам обладают способностью распознавать антигены на опухолевых клетках и запускать сигнальный каскад активации эффекторных функций Т-клеток. CAR-Т-клетки, разделенные на пять поколений согласно внутриклеточным сигнальным структурным доменам, имеют внеклеточный домен для антигенов, трансмембранный домен и внутриклеточный домен для передачи сигнала внутрь клетки [19]. Одним из преимуществ CAR-T-терапии является ее специфичность, независимость от экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости (MHC), которая часто подавлена в опухолевых клетках, а также способность обеспечивать стабильный и длительный противоопухолевый ответ за счет продолжающейся пролиферации введенных клеток в организме пациента [20].

Применение CAR-T-клеточной терапии при онкогематологических заболеваниях продемонстрировало впечатляющие результаты, приведя к одобрению Food and Drug Administration данного метода лечения [21]. В настоящее время исследователи активно работают над расширением показаний к применению CAR-T-клеточной терапии для борьбы с солидными новообразованиями.

По результатам метаанализа, включившего 22 исследования с участием 262 пациентов, было показано, что общая частота ответа на терапию CAR-T-клетками при различных солидных опухолях составила 9%. Более того, различные стратегии (лимфодеплеция перед инфузией Т-клеток, метод трансфекции, персистенция CAR-Т-клеток, общая доза клеток и введение ИЛ-2) существенно не влияли на эффективность лечения [22]. Скромные результаты CAR-T-терапии в отношении солидных опухолей часто связаны c недостатком опухолеспецифических антигенов, низким уровнем инфильтрации CAR-T-клеток в опухолевую ткань, выраженным иммуносупрессивным микроокружением опухоли [23]. Кроме того, данный метод иммунотерапии приводит к серьезным побочным эффектам, включая цитокиновый шторм и нейротоксичность [24]. Чтобы решить проблему низкого рекрутирования Т-клеток в очаг опухоли, пытаются вводить CAR-T-клетки внутрь опухоли, что показало обнадеживающие результаты в экспериментальной модели на мышах [25]. Также применяются методы молекулярных модификаций в Т-клетках для повышения целевой доставки [26]. Для преодоления иммуносупрессивного микроокружения исследователи пытаются сочетать терапию CAR-T-клетками с терапией ингибиторами ИКТ [27]. Токсичность и оптимальная терапевтическая дозировка остаются открытой темой для дальнейшего изучения.

Первым шагом в успешной адоптивной Т-клеточной терапии является выбор оптимального опухоль-ассоциированного антигена (TAA) для CAR-T-клеток. Большинство из используемых антигенов при CAR-T-терапии рака легкого (EGFR, MSLN, MUC1, PSCA, CEA, D-L1, CD80/CD86, ROR1 и HER2) также экспрессируется в нормальных тканях человека, что может привести к нецелевому токсическому воздействию [28]. Недавно была найдена новая мишень при раке легкого в виде LunX (легочно-специфичный белок X) — антигена, относящегося к семейству белков-клонов неба, легких и эпителия носа [29]. В отличие от других антигенов, LunX часто высоко экспрессируется в клетках НМРЛ, но не экспрессируется в нормальных тканях легких [30]. Доклинические исследования по оценке эффективности LunX-CAR-T-терапии на модели ксенографта рака легкого показали многообещающие результаты. Экспериментально было доказано, что LunX-CAR-T-клетки ингибируют рост LunX-положительных опухолевых клеток и продлевают выживаемость мышей [31]. Параллельно разрабатываются CAR-T-клетки, нацеливаемые на c-Met-трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, экспрессируемый, главным образом, в эпителиальных клетках [32]. Предварительные исследования показали, что c-Met- направленные CAR-T-клетки демонстрируют выраженную противоопухолевую активность как in vitro, так и in vivo в отношении НМРЛ, открывая новые перспективы для лечения [33].

В настоящее время активно проводятся клинические исследования I и II фазы исследований CAR-Т-терапии НМРЛ, нацеленные на различные мишени (эпидермальный фактор роста, мезотелин, PD-L1, муцин-1) в сочетании с иммунотерапией или без, с различной эффективностью и токсичностью [34–36]. В частности, ответ на терапию EGFR-CAR-T-клетками при EGFR + НМРЛ был отмечен у двух пациентов из 11 (18%) [34]. В другом исследовании I фазы клинических испытаний с внутриплевральным введением мезотелин-таргетных CAR-Т в сочетании с терапией пембролизумабом при раке легкого и мезотелиоме плевры хороший ответ наблюдали только у двух пациентов из 27 (7%) [35]. Терапия MUC1-CAR-T-клетками 20 пациентов с НМРЛ привела только к стабилизации заболевания без видимых признаков улучшения у 11 пациентов, в то время как у остальных отмечалось прогрессирование заболевания [36]. Ряд исследований были остановлены из-за высокой токсичности CAR-T-клеточных препаратов.

Резюмируя данный раздел, следует отметить, что, несмотря на интенсивные исследования, иммунотерапия CAR-T-клетками пока не показала сколь-либо значимого клинического эффекта в борьбе с раком легкого и при этом в нынешнем виде отягощена довольно высокой токсичностью. В целом исследования CAR-T-клеточной терапии солидных опухолей вообще и рака легкого в частности находятся на начальной стадии, и предстоит большая работа по оценке перспектив его клинического применения.

Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке легкого

Иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунной системы является одним из наиболее значимых прорывов в лечении онкологических заболеваний, поскольку в ряде многоцентровых исследований было доказано, что она заметно повышает медиану выживаемости при многих злокачественных новообразованиях, включая рак легкого. Эта технология связана с ингибированием иммуносупрессивных белков CTLA-4 и PD-1/PD-L1, что, в свою очередь, активирует клеточный противоопухолевый иммунитет [37]. Взаимодействие PD-1, находящегося на поверхности тимоцитов и других элементов иммунной системы, с его лигандом PD-L1 на опухолевых клетках подавляет активность Т-клеток, снижая их способность к распознаванию и уничтожению опухоли. Рак легкого часто использует такой механизм для избегания иммунного ответа. CTLA-4 — другой ингибирующий рецептор на Т-клетках, блокада которого способствует увеличению числа активированных Т-клеток и Т-клеток памяти, усиливая атаку иммунной системы на опухоль [38]. В настоящее время как потенциальные мишени для иммунотерапии рака оцениваются следующие иммунные контрольные молекулы: молекула 3, содержащая Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен (TIM-3), трансмембранный гликопротеин I типа (B7-H3), иммуноглобулин, подавляющий активацию Т-клеток в V-домене (VISTA), ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3), Т-клеточный иммуноглобулин и домен ITIM (TIGIT) [39].

На данный момент успешно выполнено свыше 300 клинических испытаний (КИ), направленных на изучение эффективности использования ИКТ в терапии рака легкого. Исходя из результатов этих исследований, для лечения НМРЛ European Medicines Agency и Food and Drug Administration одобрили 1 препарат ингибитора CTLA-4 (ипилимумаб), 5 препаратов ингибиторов PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб, синтилимаб, камрелизумаб) и 2 ингибитора PD-L1 (дурвалумаб, атезолизумаб). Часть препаратов находится на разных стадиях одобрения, и в ближайшем будущем, по всей вероятности, в каждой из групп ингибиторов ИКТ будет множество лекарственных опций [40].

Рандомизированные клинические исследования показали, что у пациентов с PD-L1-положительными опухолями с экспрессией не менее 50% однокомпонентная иммунотерапия ингибиторами ИКТ превосходит адъювантную химиотерапию как по токсичности, так и по общей выживаемости [41][42]. Исследование KEYNOTE-024 (III фаза, 305 пациентов) выявило, что пембролизумаб как терапия первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 > 50% существенно улучшал показатели общей выживаемости при более низком уровне побочных эффектов по сравнению с платиносодержащей химиотерапией [43]. Кроме того, исследования KEYNOTE 042 (1274 пациентов, III фаза) [44] и IMpower110 (III фаза, 572 пациента с метастатическим НМРЛ, которые ранее не получали химиотерапию и у которых экспрессия PD-L1 была не ниже ≥1%) подтвердили, что терапия ИКТ обеспечивает значительное улучшение выживаемости у пациентов с различной степенью экспрессии PD-L1, однако особенно выраженный эффект отмечен у лиц с более высокой экспрессией [45]. Это свидетельствует о целесообразности выбора иммунотерапии в качестве первичного метода лечения у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1%.

В контексте разработки передовых методов лечения легочного рака особое внимание уделяется исследованию потенциала сочетания иммунотерапии и химиотерапии. По результатам 5-летнего клинического исследования KEYNOTE-189 III фазы (NCT02578680) у 616 рандомизированных пациентов с нелеченым метастатическим НМРЛ без изменений EGFR/ALK на комбинированной иммунотерапии и химиотерапии (n = 410, пембролизумаб плюс пеметрексед-платина) 5-летняя общая выживаемость составила 19,4%, в то время как только при монохимиотерапии (n = 206, плацебо плюс пеметрексед-платина) 5-летняя общая выживаемость составила 11,3%. Среди 57 пациентов, завершивших 35 циклов приема пембролизумаба, частота объективного ответа составила 86,0% [46].

Метаанализ, включавший 66 исследований, показал, что неоадъювантная иммунотерапия при резектабельном немелкоклеточном раке легкого безопасна и эффективна. По сравнению с лечением только препаратами химиотерапии химиоиммунотерапия в большей степени улучшала показатели терапевтического ответа и выживаемости [47]. Эти данные продолжают подтверждать, что сочетание терапии ингибиторами ИКТ с химиотерапией улучшает выживаемость пациентов с НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1. Крупное исследование III фазы CheckMate 9LA продемонстрировало положительные результаты в отношении общей выживаемости с применением ниволумаба плюс ипилимумаба по сравнению с химиотерапией у пациентов с НМРЛ независимо от экспрессии PD-L1, что побудило к применению подхода двойной иммунотерапии без химиотерапии [48]. То, как иммунотерапия может быть объединена с другими терапевтическими средствами для достижения наилучшего эффекта и уменьшения побочных эффектов, заслуживает дальнейшего изучения.

Наиболее распространенными побочными эффектами терапии ингибиторами ИКТ, связанными с иммунитетом, являются кожные и эндокринные нарушения: сыпь, зуд и дисфункция щитовидной железы [49]. Появляется все больше литературных данных о сердечно-сосудистой токсичности, в частности миокардите, что требует более комплексной оценки исходных показателей сердечно-сосудистой системы и оптимизации факторов риска [50]. Случаи, приводящие к летальному исходу, редки и варьируются от 0,36% при одноагентной иммунотерапии до 1,23% при комбинированной иммунотерапии [51].

Стоит отметить, что, несмотря на значительные клинические улучшения, большинство пациентов в конечном итоге не реагируют на терапию ИКТ из-за развития первичной или вторичной резистентности [52]. Ретроспективное исследование 1201 пациента с НМРЛ, получавшего ингибиторы PD-1, показало, что у 78% из 243 случаев развилась вторичная резистентность после первоначального ответа [53]. У 74% пациентов с НМРЛ с эффективным первоначальным ответом на иммунотерапию в течение 5 лет наблюдалось прогрессирование заболевания. Механизм резистентности к иммунотерапии сложен и, вероятнее всего, связан c изменениями во взаимодействии между клетками и окружающими клеточными популяциями в пределах опухолевого микроокружения (TME) [54]. Изучение клеточных взаимодействий в пределах TME, создание надежных методов оценки иммунных клеток и их влияния на опухоль может пролить свет на механизм преодоления резистентности и повышения эффективности терапии ИКТ. Уже сегодня ингибиторы контрольной точки значительно изменили подход в лечении рака легкого в положительную сторону. По мере того как теории и технологии будут становиться все более усовершенствованными, ожидаются более эффективные варианты лечения.

Онколитическая виротерапия рака легкого и некоторых других опухолей плевральной полости

Онколитическая виротерапия (ОВ) — это еще один вид иммунотерапии злокачественных новообразований, который обладает потенциалом преодолеть иммуносупрессивное микроокружение и улучшить клинические исходы. Онколитические вирусы ориентированы на избирательное поражение и размножение в опухолевых клетках, в результате чего опухолевые клетки разрушаются, в то же время активируется системный иммунный ответ против рака [55]. Гибель клеток, сопровождающаяся высвобождением молекул, таких как DAMPs и PAMPs, а также цитокинов, стимулирует активацию и рекрутирование противоопухолевых иммунных клеток, включая CD4⁺ и CD8⁺ T-лимфоциты [56]. В настоящее время в исследованиях особое внимание уделяется различным вирусам, включая аденовирусы, герпесвирусы, коревые вирусы, вирусы Коксаки, полиовирусы, реовирусы, вирус болезни Ньюкасла и др. Злокачественные опухолевые клетки могут быть подвержены заражению и репликации вируса в результате своих дефектных механизмов восприятия вируса. Некоторым вирусам не требуется наличия специфических рецепторов [57]. Отдельные вирусы направленно модифицируют, чтобы придать им онкоспецифичность, например, внося дефект в последовательность тимидинкиназы, при котором репликация возможна только в опухолевых клетках с высоким содержанием этого фермента [58].

В настоящее время единственный онколитический вирус, представляющий собой генетически модифицированную форму вируса простого герпеса 1-го типа, был одобрен FDA для лечения злокачественной меланомы [59]. Систематический обзор и метаанализы, оценивающие эффективность и безопасность ОВ при солидных опухолях, показали, что частота объективного ответа была значительно выше у пациентов, получавших монотерапию онколитическим аденовирусом H101 или комбинацию с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию [60]. По данным ClinicalTrials.gov, сейчас проводится более 20 исследований (табл. 2), преимущественно первой или второй фазы клинических испытаний, с оценкой эффективности и безопасности использования онколитической виротерапии при раке легкого и некоторых других злокачественных опухолях плевральной полости, в частности — мезотелиоме плевры. Есть данные об эффективности внутриопухолевого введения онколитического вируса ADV/HSV-tk у 28 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого в комбинации со стереотаксической лучевой терапией и дальнейшей иммунотерапией ИКТ (валцикловир и пембролизумаб) (NCT03004183). У 10 пациентов (37,5%) наблюдалась стабилизация заболевания, у 10 пациентов (37,5%) — прогрессирование заболевания, у 6 пациентов (21,4%) был частичный ответ, а у 2 пациентов (7,1%) был достигнут полный ответ. Результаты другого исследования (NCT02053220) показали, что внутривенное введение аденовируса ColoAd1 при резектабельном НМРЛ приводило к стимуляции местного противоопухолевого иммунного ответа в виде инфильтрации CD8⁺ Т-клетками [61]. На сегодняшний день клинические испытания онколитической виротерапии при раке легкого находятся на зачаточной стадии и еще не получено достаточно данных, чтобы прогнозировать будущую терапевтическую эффективность.

Клиническая эффективность ОВ в качестве монотерапии остается ограниченной, и поэтому исследователи изучают различные комбинированные тактики лечения. Если говорить о комбинации ОВ со стандартными методами лечения рака легкого, то в одном метаанализе с участием 1494 пациентов (группа комбинированной терапии — 820 пациентов; группа традиционного лечения — 674 пациента) было показано, что комбинированная терапия ОВ в большей степени улучшает показатели объективного ответа у пациентов по сравнению со стандартной терапией [62]. ОВ является особенно привлекательным вариантом в качестве адъювантной терапии для увеличения общей выживаемости, так как может непосредственно воздействовать на остаточные опухолевые очаги и модулировать подавленную иммунную систему после операции [63]. Также есть данные о том, что комбинированная лучевая терапия и онколитическая виротерапия могут усиливать противоопухолевый эффект друг друга и избирательно уничтожать опухолевые клетки легкого [64].

В зависимости от локализации и доступности опухоли вирус может быть введен непосредственно внутрь опухоли (однократно или повторные инъекции) или системно (внутривенное или внутриартериальное введение). Внутриопухолевое введение может быть ограничено внеклеточным матриксом, который служит барьером, препятствующим проникновению и распространению вируса. Еще одна из сложностей доставки вируса — это активация противовирусного иммунитета при его системном введении. Введенные вирусы обнаруживаются иммунной системой хозяина и инактивируются нейтрализующими антителами, что снижает их репликацию и эффективность. Для обхода этой проблемы в исследованиях применяли инкапсуляцию онколитического аденовируса во внеклеточные везикулы, что значительно повысило инфекционные показатели in vitro и усилило эффект подавления роста опухоли в экспериментальных моделях рака легкого человека [65]. Такие подходы могут быть интегрированы в клиническую практику для повышения эффективности системной доставки ОВ, преодолевая иммунный ответ.

Большой интерес вызывают современные возможности конструирования рекомбинантных вирусов. Большой вирусный геном VV позволяет вводить до 50 kb чужеродных генов, в результате чего действие ОВ может быть усилено за счет селективной к опухоли экспрессии терапевтических биологических препаратов, включая антитела, цитокины, хемокины и лиганды. Гены цитокинов являются одними из наиболее часто используемых иммуномодулирующих генов, поскольку цитокины рекрутируют и регулируют гомеостаз Т-клеток [66]. Вирусы, кодирующие IL-2, IL-12, IL 15, TNF или другие цитокины, были сконструированы таким образом, чтобы стимулировать увеличение популяции лимфоидных клеток после локального введения. Исследования демонстрировали успешную и безопасную доставку IL-2 в микроокружение опухоли, снижая опухолевую нагрузку и увеличивая количество CD8+ лимфоцитов [67]. Исследования подтвердили, что IL-15 выполняет важные функции в активации и выживании Т-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK) и NK-T-лимфоцитов, при этом было показано, что комбинация IL-15 и IL-15Ra усиливает их биологическую активность [58]. Методы конструирования рекомбинантных вирусов могут быть ключом к разработке новых подходов лечения рака легкого и улучшения иммунотерапии.

ОВ представляют собой идеальный элемент для комбинированной терапии благодаря своему хорошему профилю безопасности и множеству противоопухолевых механизмов. Вирусная инфекция и способность к лизису опухолей превращали «холодные» опухоли в «горячие» и усиливали инфильтрацию и привлечение иммунных клеток в ТМЕ. ОВ в сочетании с ИКТ демонстрируют мощный синергетический эффект. Разработка стратегий для комбинированных терапий требует аккуратности, поскольку ИКТ может влиять на способность репликации ОВ, и для достижения оптимальных результатов необходимо гармонизировать оба метода лечения, избегая потенциальных рисков, связанных с генной активацией в ОВ [68].

В целом можно сказать, что терапия онколитическими вирусами имеет широкие клинические перспективы для будущего эффективного лечения рака легкого, но требует продолжения клинических испытаний. Универсальность и относительная безопасность ОВ позволяют предположить, что они являются мощным инструментом для оптимизации комбинированной иммунотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак легкого характеризуется выраженным иммуносупрессивным опухолевым микроокружением, которое препятствует как собственному противоопухолевому иммунному ответу, так и противоопухолевой эффективности существующих на данный момент методов адоптивной клеточной иммунотерапии. Вместе с тем комплексное воздействие на опухоль и ее микроокружение с помощью селективных ингибиторов ИКТ, усиленных/таргетированных TIL, CAR-T и TCR-T, и рекомбинантных онколитических вирусов может «раскачать» противоопухолевый иммунный ответ и стать решающим в подавлении роста опухоли и улучшении клинических исходов.

Каждый из перечисленных методов в отдельности обладает рядом преимуществ и недостатков, ввиду чего комбинированный и персонализированный подход к иммунотерапии рака легкого на данный момент представляется наиболее рациональным. Развитие технологий рекомбинантных онколитических вирусов, вызывающих продукцию клетками микроокружения активирующих цитокинов и хемокинов, наряду с ингибированием сигнальных осей CTLA-4 и PD-1/PD-L1, а также создание генно-инженерных цитотоксических клеток, несомненно, будут способствовать выходу адоптивной иммунотерапии на новый, изменяющий течение метастатического рака легкого, уровень.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Ю.В. Озерская — анализ литературы, написание рукописи; Г.М. Юсубалиева — анализ литературы; О.А. Жукова — сбор материала, составление списка литературы; К.А. Зыков — анализ материала, редактирование текста; В.П. Баклаушев — анализ материала, редактирование текста.