Трансгенез по гену ACE2 усиливает память о психофизиологической травме в модели посттравматического стрессового расстройства у мышей

ВВЕДЕНИЕ

Значимость посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в ряду других ассоциированных со стрессом заболеваний определяется высокой вероятностью ситуаций, в которых возникает угроза здоровью и жизни, высокой частотой следующих за ними нарушений психической деятельности и недостаточной эффективностью существующей профилактики и терапии заболевания [1].

Подходы к решению проблем прогнозирования исхода острого стресса высокой интенсивности и недостаточной эффективности терапии ПТСР в последнее время получают новые направления в связи с обнаружением ранее неизвестных факторов, определяющих дезадаптивные изменения в высшей нервной деятельности. Так, Hoffmann et al.; Li et al. [2] в исследовании последствий COVID-19 обнаружили, что ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (ACE2), выступающий в качестве основного рецептора субъединицы S1 спайкового белка вируса SARS-CoV-2, может определять не только инфицируемость, но и повышение уровня тревожности и развитие симптомов депрессии при вирусном заболевании [3].

Белок ACE2 — важный элемент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), компоненты которой в большой степени определяют величину системного давления в кровеносном русле. ACE2 осуществляет деградацию прессорного ангиотензина II (AngII) и таким образом функционально балансирует активность ACE-зависимого прогипертензивного каскада РААС [4, 5]. По данным исследования Yang et al., мыши со сверхэкспрессией гена гуманизированного ACE2 (hACE2) под контролем промотора гена цитокератина k18 рассматриваются как модель вирусной инфекции с высокой нейроинвазивностью [6], течение которой характеризуется негативными изменениями в центральной нервной системе [7]. Однако в условиях сверхэкспрессии гена ACE2 или его фармакологической активации возможно изменение баланса между AngII и его производным с антипрессорной активностью Ang1–7 в пользу последнего. Так, в исследованиях Lima et al.; Meng et al. показано, что снижение функциональной активности прогипертензивного каскада РААС в отсутствие инфекции может оказывать положительное влияние на процессы в мозге [8][9].

Имеющиеся данные также свидетельствуют о вовлечении локальной внутримозговой РААС в механизмы специфической активности нервной ткани [10]. В частности, в условиях острого стресса наблюдается увеличение внеклеточного содержания катепсина D в префронтальной коре [11]. Поскольку катепсин D — одна из эндопептидаз, определяющих превращение ангиотензиногена в AngI, [12][13], при остром стрессе в мозге увеличивается вероятность образования AngII из AngI и усиливается активность РААС. Показано также, что консолидация памяти в тесте активного избегания нарушается в условиях введения AngII в область СА1 гиппокампальной формации. Эффект опосредуется активацией рецептора ангиотензина 1-го типа (AGTR1) с вовлечением ERK1/2 сигнального внутриклеточного каскада [14]. В свою очередь, уменьшение характеристической тревожности у мышей в условиях тотальной сверхэкспрессии hACE2 связано с Ang1–7-опосредованной активацией Mas рецепторов и зависимого от нее изменения активности ГАМК-ергических нейронов в базолатеральном отделе миндалевидного тела [15][16].

Поскольку восприимчивость к стрессу может зависеть от уровня экспрессии / функциональной активности ACE2 и/или активности РААС, представляет интерес изучение стресс-опосредуемого поведения мышей в условиях экспрессии гена hACE2 [15] или в условиях хронического введения применяемого в клинике ингибитора ACE лизиноприла, проникающего через гематоэнцефалический барьер.

Все вышеизложенное определяет цель исследования как изучение влияния экспрессии гена hACE2 на тревожность и восприимчивость к психофизиологическому стрессу у мышей линии k18-hACE2 при моделировании ПТСР-подобного состояния, осуществленного с применением электрошока (ЭШ) конечностей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проводили на самцах мышей линий C57Bl/6N и k18-hACE2 (питомник «Андреевка» Научного центра биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства и «ЦСП» ФМБА России) возрастом 4–5 месяцев. Животных содержали в клетках с искусственной вентиляцией по 5–7 особей в клетке при температуре 24 °С и цикле освещения 12 ч свет / 12 ч темнота (включение света 7:00; выключение света 19:00). Вода и стандартный комбикорм — ad libitum.

Исследования проведены в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. и одобрены Комиссией по биоэтике ФГБУ «ЦСП» ФМБА России (протокол № 2 от 15.02.2024).

Дизайн эксперимента

Для исследования животные случайным образом были распределены на группы по 7–8 особей.

Сформировано три группы мышей линии C57Bl/6N:

1. группа «контроль» (n= 7);
2. группа «ЭШ» (n= 7);
3. группа «ЭШ + лизиноприл» (n= 7);

Две группы мышей линии k18-hACE2:

4. группа «контроль» (n= 7);
5. группа «ЭШ» (n= 8).

Учитывая, что лизиноприл применялся для фармакологического моделирования возможного гипотензивного эффекта экспрессии hACE2, дополнительную группу сравнения трансгенных мышей линии k18-hACE2 «ЭШ + лизиноприл» не вводили.

Моделирование ПТСР. После габитуации мышей к условиям содержания и друг к другу в сформированных группах проводили процедуру моделирования ПТСР-подобного состояния, осуществленного с применением ЭШ конечностей, как указано ранее [17, 18]. За 2–3 дня до начала эксперимента в течение 3 мин животных габитуировали к помещенной в звукоизолирующий короб тестовой камере (16×16×32 см³), сделанной из плексигласа и оборудованной полом с электродной решеткой, соединенной с генератором постоянного тока, и видеокамерой (Fear Conditioning System, UgoBasil, Италия). Во время тестовой сессии после 1-минутного периода покоя на пол подавались последовательно, с разницей в 1 мин, два импульса с величиной силы тока 1,5 мА и длительностью 2 сек. После второго импульса животное оставляли в камере еще на 1 мин, после чего возвращали в домашнюю клетку. Мыши из контрольных групп оставались в камере ЭШ в течение 5 мин.

Введение препарата. Мыши группы «ЭШ + лизиноприл» в течение 28 дней после психофизиологической травмы получали лизиноприл в дозе 10 мг/кг в сутки с питьевой водой. Используемая доза 10 мг/кг в сутки соответствует дозам препарата, рекомендованным при терапии артериальной гипертензии у людей. До начала эксперимента в течение недели провели мониторирование суточного потребления воды для оценки фоновых знаний и расчета рабочих концентраций раствора лизиноприла. Полученные значения среднесуточного потребления жидкости одним животным (4,46 мл/сутки) совпадали с данными о потреблении воды у взрослых мышей, известными из многочисленных источников литературы. На основании предварительной оценки потребления воды готовили раствор лизиноприла (АО «Алси Фарма», Россия) с такой рабочей концентрацией, чтобы ежесуточно каждое животное получало в среднем 10 мг/кг препарата. Каждый второй день раствор лизиноприла обновляли. В течение 28 дней терапевтического воздействия проводили оценку суточного потребления воды для контроля полученной дозы препарата. Тем не менее небольшие отклонения от среднего значения потребления могли оказывать влияние на выраженность конечного эффекта, что могло повлиять на конечный результат эксперимента.

Оценка памяти о ЭШ. На 7-е и 28-е сутки после воздействия ЭШ при помощи программного обеспечения ANY-maze Video-Tracking Software у мышей проводили оценку времени замирания при помещении их в тестовую камеру на 3 мин. Величину экспрессии реакции страха оценивали по относительному времени замирания (отсутствие в течение двух секунд и более любых движений, кроме как обусловленных дыхательной экскурсией грудной клетки).

Поведенческие реакции (двигательную активность, тревожность, стратегию стресс-зависимого поведения (копинга), пространственную навигацию/пространственное обучение) оценивали в батарее тестов на 29–32-й день после ЭШ.

Для оценки общей локомоторной активности использовали тест «открытое поле» (ОП). Для этого животных помещали на арену (41×41×33 см³) установки автоматической регистрации двигательной активности (Multiple Activity Cage, UgoBasil, Италия). Локомоторную активность и вертикализацию (суммарное количество стоек с опорой на стенки тестовой арены и без опоры на стенки тестовой арены) оценивали по общему числу пересечений лучей фотодетекторов, расположенных на расстоянии 2 см друг от друга на панелях по двум сторонам арены на двух горизонтальных уровнях. Тест проводили в течение 30 мин при освещении 300 люкс.

Для оценки стратегии стресс-зависимого поведения использовали тест подвешивания за хвост (ПХ). Оценку времени неподвижности проводили, регистрируя время замирания в первые три и вторые три минуты теста раздельно.

Для оценки тревожности животных использовали тест «светло-темная камера» (СТК). Тестирование проводили в камере (42×40×40 см³), разделенной на светлый и темный отсеки, равные по размеру (Light/Dark Box for Mice, UgoBasil, Италия). Оценку избегания отрытого пространства (латентный период от момента посадки экспериментального животного в центр светлой камеры (СК) до момента первого захода в темную камеру (ТК), число заходов в камеры, время, проведенное в камерах, а также общую пройденную дистанцию) проводили в течение 10 минут. Освещенность СК составляла 400 люкс.

Для изучения тревожного поведения применяли также тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Лабиринт располагался на высоте 60 см от пола и состоял из открытого (80×5 см) и закрытого (80×5 см) рукавов, пересекающихся под прямым углом (Elevated Plus Maze for Mice, UgoBasil, Италия). Число заглядываний в открытые рукава (ОР), число заходов в ОР и закрытые рукава (ЗР), время, проведенное в ОР и ЗР, а также общую пройденную дистанцию оценивали в течение 5 мин. Освещенность отрытых рукавов составляла 400 люкс. По результатам тестирования в ПКЛ рассчитывали индекс тревожности (ИТ) согласно формуле: ИТ = 1 – [(время, проведенное в ОР) / общая длительность теста) + (число заходов в ОР / общее число заходов в рукава)] / 2 [17].

Оценку пространственной навигации и динамики пространственного обучения проводили в тесте «лабиринт Барнса» (ЛБ) с использованием открытой круглой арены диаметром 100 см (Barnes Maze for Mice, UgoBasil, Италия) при освещенности центральной части лабиринта 600–700 люкс. Лабиринт делили на 4 сегмента, под поверхностью одного из которых было размещено укрытие. Сессии обучения (первый и второй дни проведения теста, «день 1» и «день 2») и непосредственно тестирование (третий день проведения теста, «тест») длились по 3 минуты.

Детекцию параметров, оцениваемых в тестах СТК, ПКЛ, ЛБ, осуществляли с использованием программного обеспечения ANY-maze Video-Tracking Software, видеозапись производили при помощи видеокамеры DMK 22AUC03 (IMAGINSOURCE, Германия) с объективом Computar A4Z2812CS-MPIR (Megapixel, Китай).

Последовательность проведения манипуляций показана на рисунке 1.

Статистический анализ проводили с помощью пакета ПО Prism GraphPad 10.0 и выше. Данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего значения (M ± SEM). Учитывая размеры выборок, определявшиеся доступностью трансгенных животных, оценка нормальности распределения данных не проводилась. При этом все данные были проверены на наличие выбросов с использованием алгоритма, учитывающего нелинейную модель регрессии [19]. Для сравнения оцениваемых эффектов в группах применяли двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA); в случае обнаружения достоверного влияния любого исследуемого фактора проводили межгрупповые сравнения с использованием теста Тьюки (Tukey).

В зависимости от оцениваемого параметра и специфики тестирования устанавливали следующие основные пары главных факторов:

(1) «ЭШ» (однократное воздействие ЭШ или отсутствие ЭШ) × «генотип» (наличие или отсутствие трансгенеза по гену hACE2);

(2) «генотип» × «время» (минуты в тесте ОП, дни при оценке замирания);

(3) «ЭШ» × «время» (дни при оценке замирания и параметров теста ЛБ);

(4) «группы» (контроль, ЭШ, ЭШ + лизиноприл) × «время» (дни при оценке замирания и параметров теста ЛБ и ПХ).

В случае оценки эффекта лизиноприла во всех поведенческих тестах, кроме оценки замирания и поведения в ЛБ и ПХ, при сравнении групп («отсутствие ЭШ» по сравнению с «ЭШ» по сравнению с «ЭШ + лизиноприл») использовали однофакторный анализ вариаций. Различия принимали за статистически достоверные при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При сравнении поведенческих реакций интактных мышей линии C57Bl/6N и k18-hACE2 обнаружено влияние экспрессии hACE2 на параметры поведенческой активности. Обнаружено снижение пройденного расстояния в ОП у интактных мышей линии k18-hACE2 в 1,2 раза по сравнению с интактными мышами линии C57Bl/6N (генотип: F(1,12) = 16,83, p = 0,0015); соответствующие данные представлены на рисунке 2а. В тесте СТК у мышей линии k18-hACE2 обнаружено статистически достоверное увеличение латентного периода до первого захода в ТК в 15,4 раза и увеличение времени, проведенного в СК, в 1,9 раза (Fs > 7,98, p < 0,017), что подтверждается результатами post-hoc анализа (p < 0,0205); соответствующие данные представлены на рисунках 2д, 2ж.

При моделировании ПТСР-подобного состояния установлено, что мыши линии k18-hACE2 в условиях однократного ЭШ конечностей реагировали на шокирующее воздействие сильнее, чем мыши дикого типа (сравнение средних в тесте Стьюдента, t = 3,561, df = 13, p = 0,004), и запоминали условный стимул / контекст травмирующего события лучше, что выражалось в увеличении времени реакции замирания после психофизиологической травмы у трансгенных мышей по сравнению с мышами линии C57Bl/6N на 7-й и 28-й дни после воздействия ЭШ (генотип: (F(1,12) = 226,98, p < 0,001; время: (F(1,12) = 24,79, p = 0,0003; генотип × время: (F(1,12) = 8,113, p = 0,015)). Более того, у этих мышей не наблюдали экстинкции страха (post-hoc: 7-й день по сравнению с 28-м днем; p = 0,157) (рис. 3б), тогда как мыши линии C57Bl/6N через 28 дней демонстрировали уменьшение величины экспрессии страха (post-hoc: 7-й день по сравнению с 28-м днем; p = 0,0001) (рис. 3а).

Психофизиологическая травма вызывала у мышей линии k18-hACE2 отсроченные изменения в поведении, профиль которых отличался от наблюдаемых у мышей линии C57Bl/6N. Через месяц после ЭШ в тесте ПХ время неподвижности у мышей линии k18-hACE2 было в 2,4 раза меньше по сравнению с тем же показателем у мышей линии C57Bl/6N в первые три минуты (p = 0,049) и в 1,5 раза — во вторые три минуты (p = 0,0137) 6-минутного теста (эффект генотипа: (F(1,13) = 6,268, p = 0,029); соответствующие данные приведены на рисунке 2в.

У трансгенных мышей, получавших воздействие ЭШ, в 14,4 раза увеличивался латентный период до первого захода в ТК в тесте СТК по сравнению с мышами дикого типа (генотип: (F(1,11) = 43,91, p < 0,001; ЭШ: (F(1,12) = 9,201, p = 0,010; генотип × ЭШ: (F(1,11) = 7,276, p = 0,021) (рис. 2д). При сравнимом уменьшении числа заходов в СК и ТК у животных обеих экспериментальных групп после ЭШ (ЭШ: F(1,13) = 3,134, p = 0,101), только у трансгенных мышей наблюдали уменьшение времени нахождения в ТК, несимметричное увеличению времени нахождения в СК (ЭШ: (F(1,13) = 7,486, p = 0,017; генотип: Fs > 38,47, p < 0,001; генотип × ЭШ: (F(1,11) = 7,704, p = 0,017) (рис. 2е, 2ж).

При оценке тревожности в ПКЛ влияние ЭШ в целом не было селективным по отношению к мышам линии k18-hACE2 (ЭШ: Fs < 3,279, p > 0,097, генотип × ЭШ: Fs < 2,137, p > 0,16) (рис. 2з, и, к), хотя было обнаружено уменьшение дистанции, пройденной мышами линии k18-hACE2 в закрытых рукавах лабиринта, относительно величины, обнаруженной у мышей C57Bl/6N (post-hoc: p = 0,028) (рис. 2л). Средние величины ИТ для мышей контрольной группы линии C57Bl/6N составили 0,933 ± 0,019, для мышей линии C57Bl/6N, получивших ЭШ конечностей, — 0,954 ± 0,017, для контрольных мышей линии k18-hACE2 — 0,996 ± 0,004, для мышей линии k18-hACE2, получивших ЭШ конечностей, — 0,991 ± 0,008. Двухфакторный анализ дисперсии ИТ выявил эффект генотипа: F(1,12) = 15,52, p = 0,002; эффект ЭШ конечностей F(1,13) = 0,345, p = 0,567; эффект взаимодействия факторов F(1,12) = 1,063, p = 0,323. Последующий post-hoc тест указал на статистически достоверное различие между контрольными группами (p = 0,005).

Оценка двигательной активности в тесте ОП выявила влияние генотипа (F(1,12) = 16,830, p = 0,002) и ЭШ (F(1,13) = 5,810, p = 0,032) на локомоторную активность животных (рис. 2а), кроме этого, обнаружено селективное уменьшение вертикализации у мышей линии k18-hAce2 после ЭШ (генотип × ЭШ: (F(1,12) = 5,362, p = 0,039 (post-hoc: p = 0,007); ЭШ и генотип: Fs < 3,7495, p > 0,075) (рис. 2б).

Оценка пространственной навигации / пространственного обучения в ЛБ показала, что у мышей линии C57Bl/6N, но не у мышей линии k18-hACE2, стратегия нахождения укрытия после ЭШ оптимизируется в течение трех последовательных дней проведения теста, что выражается в увеличении доли исследования отверстий, находящихся в целевом сегменте (ЭШ: (F(1,12) = 2,150, p = 0,168; день: (F(1,12) = 4,434, p = 0,028, ЭШ × день: (F(2,24) = 1,693, p = 0,205 (post-hoc: день 1 по сравнению с третьим днем («тест»), p = 0,049) (рис. 2о). Это сопровождалось уменьшением времени, затраченного на нахождение укрытия (ЭШ: (F(1,12) = 1,011, p = 0,335; день: (F(1,12) = 6,561, p = 0,010, ЭШ × день: (F(2,24) = 0,266, p = 0,768 (post-hoc: день 1 по сравнению с третьим днем («тест»), p = 0,018) (рис. 2м). В отношении доли посещений сегмента с укрытием эффект ЭШ не был статистически достоверным (Fs < 0,285, p > 0,466) (рис. 2н).

Отдельно проанализировали эффект лизиноприла у мышей линии C57Bl/6N в модели ПТСР-подобного состояния. Лизиноприл при его хроническом пероральном применении (в дозе 10 мг/кг в сутки) не оказывал влияния на контекстуальную память в модели ПТСР-подобного состояния (post-hoc: 7 дней p = 0,609 и 28 дней p = 0,341) (рис. 3а). Средние величины ИТ для мышей контрольной группы линии C57Bl/6N составили 0,933 ± 0,019, для мышей линии C57Bl/6N, получивших ЭШ конечностей, — 0,954 ± 0,017, для мышей линии C57Bl/6N, получавших лизиноприл после ЭШ конечностей, — 0,927 ± 0,026 и однофакторный анализ дисперсии не выявил различий между группами F(2,18) = 0,446, p = 0,647.

Не обнаружено влияния лизиноприла и в тестах ОП, ПХ, СТК, ПКР, ЛБ (рис. 4а–к). Можно отметить вероятный эффект в отношении динамики пространственной навигации / пространственного обучения в ЛБ, но он не был подтвержден результатами статистического анализа (post-hoc: p > 0,073) (рис. 4з, и, к).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные данные указывают на сложный профиль эффекта экспрессии гена hACE2 на поведение мышей. С одной стороны, интактные трансгенные мыши в тесте СТК демонстрировали увеличение резистентности к открытому освещенному пространству, что подтверждает ранее описанный анксиолитический эффект сверхэкспрессии гена гуманизированного ACE2 у интактных мышей [15][16]. С другой стороны, в нашем исследовании обнаружено влияние экспрессии гена hACE2 на формирование отсроченных последствий острого стресса при моделировании ПТСР-подобного состояния. Так, наблюдали более длительное исследование СК, опасной только эвентуально, в тесте СТК и увеличение неподвижности в тесте ПХ, потенциально носящее адаптивный характер. При этом экспрессия гена hACE2 способствовала усилению и удержанию памяти о травмирующем событии, что выражалось в увеличении времени замирания и отсутствии экстинкции реакции замирания (то есть в неэффективности переобучения актуальной безопасности тестовой камеры) в течение месяца после психофизиологической травмы.

Усиление памяти об ЭШ может быть опосредовано увеличением восприятия ЭШ: немедленная реакция трансгенных мышей на ЭШ во время обусловливания была выше. Следует заметить, что это, по всей видимости, определяется механизмами восприятия психологической компоненты стресса, а не увеличением болевой чувствительности, поскольку в литературе имеются сведения об уменьшении ноцицепции при уменьшении эффективности сигнальной цепи с вовлечением ACE2 [20], а используемая нами трансгенная модель, напротив, предполагает усиление функции ACE2. Действительно, сравнение полученных нами результатов с характеристиками поведенческого эндофенотипа, описанного у мышей со сверхэкспрессией гена hACE2 [15][16], указывает на повышение активности ACE2 у мышей линии k18-hACE2, что может быть опосредовано или сверхэкспрессией гуманизированного гена, или его повышенной активностью по сравнению с мышиным геном дикого типа. Повышение активности ACE2 у мышей линии k18-hACE2, в свою очередь, может определять увеличение продукции Ang1–7 и повышение активности ACE2/Ang1–7-зависимого каскада РААС. Соответствующая активация MasR-зависимого сигналинга в мозге мышей выступает как механизм, обеспечивающий нейропластичность и усиление памяти [21][22], а также анксиолитический и антидепрессивный эффект [23][24].

В исследованиях Correa et al., Fontes et al. регуляторы РААС рассматриваются в качестве потенциальных мишеней при терапии стресса [5][25]. В клинике ингибиторы ACE, AGTR1, а также бета-блокаторы показывают хорошие результаты при лечении ПТСР. Доклинические исследования выявляли эффекты разной направленности. В исследованиях Marvar et al. применение селективного ингибитора AGTR1 лозартана в модели ПТСР сопровождалось уменьшением памяти о травмирующем событии, увеличением ее экстинкции и сохранением уровня характеристической тревожности животных [26], тогда как Braszko; Raghavendra et al. [27][28] сообщают об усилении травматической памяти.

В нашем эксперименте мы изучили влияние гипотензивного препарата ингибитора ACE лизиноприла на поведенческие реакции при моделировании ПТСР-подобного состояния у мышей линии C57Bl/6N. Предполагалось, что в выбранной дозе 10 мг/кг в сутки, которая соответствует клиническому терапевтическому диапазону, анксиолитический эффект лизиноприла будет реализовываться за счет его антигипертензивного действия. Однако хроническое применение лизиноприла в течение 28 суток не повлияло ни на контекстуальную память, ни на уровень тревожности у мышей. В более ранних исследованиях Cohen et al.; Kao et al. не обнаруживали терапевтического эффекта бета-блокатора пропранолола при моделировании ПТСР-подобного состояния у мышей [17][29]. Взятые вместе эти данные указывают на ограниченность эффекта нормализации системного давления крови в реализации терапевтических эффектов бета-блокаторов, а также ингибиторов ACE, AGTR1 при терапии ПТСР.

Неэффективность лизиноприла в нашем исследовании может определяться и конечной третичной структурой гуманизированного энзима, поскольку известно, что направленность эффектов ингибиторов ACE при терапии ПТСР находится в зависимости от полиморфизма гена ACE, определяя резистентность к терапии при наличии нуклеотидного варианта ТС rs4311 [30]. Вероятное увеличение экспрессии гена ACE2 на фоне хронического применения лизиноприла, уже описанное в литературе [31–35], достаточное для развития специфичных для мозга ACE2/Ang1-7/MasR-зависимых механизмов, по всей видимости, тоже не было достигнуто.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные свидетельствуют о влиянии экспрессии гена hACE2 на восприимчивость мышей к психофизиологическому стрессу и указывают на значимость ACE2 в формировании памяти о психофизиологической травме при моделировании ПТСР-подобного состояния, а именно: экспрессия hACE2 у мышей сопровождается усилением памяти о психофизиологической травме и снижением экстинкции памяти о травме по сравнению с мышами дикого типа, что может опосредоваться модуляцией активности ACE2-зависимого каскада внутримозговой РААС. Уменьшение активности РААС при применении ингибитора ACE лизиноприла с гипотензивным действием не оказывало влияния на память у мышей дикого типа.