Экспериментальное обоснование подходов к применению панкурония бромида для коррекции миастенического синдрома при отравлениях антихолинэстеразными ядами

Введение. До настоящего времени малоизученной остается проблема промежуточного синдрома при отравлениях антихолинэстеразными веществами, который клинически представляет собой развивающийся после холинэргического криза миастенический синдром, затрагивающий мышцы лица, шеи, проксимальных отделов конечностей и дыхательные мышцы. В литературе описаны немногочисленные попытки применения недеполяризующих миорелаксантов с целью профилактики и лечения промежуточного синдрома. Вместе с тем, учитывая многообразие механизмов токсической миастении при отравлениях антихолинэстеразными ядами и низкую безопасность недеполяризующих миорелаксантов, представляются актуальными исследования по определению эффективных и токсических доз рассматриваемых лекарственных средств в целях обоснования принципов их применения для коррекции нарушений нервно-мышечной передачи.

Цель. Экспериментально оценить эффективность недеполяризующего миорелаксанта панкурония бромида в отношении коррекции нарушений нервно-мышечной передачи при отравлениях антихолинэстеразными ядами.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования проведены на самцах белых беспородных крыс массой 220–250 г (n = 78) в два этапа. Первоначально недеполяризующий миорелаксант панкурония бромид вводили подкожно интактным животным для определения его эффективных доз по развитию миорелаксации. Выраженность и длительность миорелаксантного эффекта оценивали при помощи клинико-функциональных тестов (подтягивание на горизонтальной перекладине, нарушения движений по шкале J. De Bleecker) и электромиографии (одиночная и ритмическая стимуляция с частотой 30 Гц). Затем определяли терапевтические дозы препарата на модели отравления крыс фентионом (через 12 ч после однократного подкожного введения в дозе ЛД₅₀ = 479,4 мг/кг) по данным указанных методов исследований и оценки изменения частоты гибели животных. Статистический анализ результатов проводили методами непараметрической статистики при помощи программного обеспечения Prism GraphPad 9.0.

Результаты. На основании данных оценки неврологического статуса и результатов электромиографии было установлено, что значение средней эффективной дозы панкурония при подкожном введении у интактных крыс составило 238,0 [95% ДИ: 219,8; 257,7] мкг/кг, в то время как на фоне тяжелого отравления фентионом значение его терапевтической дозы статистически значимо ниже (p < 0,05, t-критерий Стьюдента) и равно 90,1 [95% ДИ: 77,3; 105,1] мкг/кг. Аналогичные закономерности прослежены и для средних смертельных доз панкурония бромида: 321,1 [95% ДИ: 305,8; 337,1] и 152,3 [130,6; 177,6] мкг/кг соответственно. Введение панкурония в средней терапевтической дозе снижало выраженность миастенического синдрома, вызванного отравлением фентионом, в виде восстановления мышечной силы и нормализации электрофизиологических характеристик нервно-мышечной передачи.

Выводы. Экспериментально показано, что с целью коррекции расстройств нервно-мышечной передачи, лежащих в основе промежуточного синдрома при отравлениях антихолинэстеразными ядами, может быть использован панкурония бромид в сниженной в 2,6 раза (90,1 мкг/кг) относительно эффективной для здоровых животных (238,0 мкг/кг) дозе. К основным электрофизиологическим критериям регресса нервно-мышечного блока следует относить сокращение числа повторных М-ответов и восстановление декремент-инкремента серии М-ответов, сохраняющиеся в течение 1 ч после введения панкурония бромида.

1. Юдин МА, Чепур СВ, Федонюк ВП, Субботина СН, Колесников АМ, Сазонова АВ и др. Сравнительный анализ создания антидотов фосфорорганических отравляющих веществ в России и за рубежом. Военно-медицинский журнал. 2019;340(2):18–26. EDN: YWQQLB

2. Иванов ИМ, Субботина СН, Алхутова ИМ, Юдин МА, Чепур СВ. Механизмы нарушений дыхания при отравлениях фосфорорганическими соединениями и направления коррекции при помощи бронхорасширяющих средств. Медлайн.ру. 2022;23:185–200. EDN: LBYUOZ

3. Amend N, Niessen KV, Seeger T, Wille T, Worek F, Thiermann H. Diagnostics and treatment of nerve agent poisoning–current status and future developments. Annals of the New York Academy of Sciences. 2020;1479(1):13–28. https://doi.org/10.1111/nyas.14336

4. Bird SB, Krajacic P, Sawamoto K, Bunya N, Loro E, Khurana TS. Pharmacotherapy to protect the neuromuscular junction after acute organophosphorus pesticide poisoning. Annals of the New York Academy of Sciences. 2016;1374(1):86–93 https://doi.org/10.1111/nyas.13111

5. Тюнин МА, Чепур СВ, Гоголевский АС, Селиванов ДВ, Бурцева НИ, Ильинский НС. Проблема промежуточного синдрома при отравлениях антихолинэстеразными соединениями. Токсикологический вестник. 2017;4:40–9. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-4-40-49

6. Leon-S FE, Pradilla-A G, Amboa N, Vesga E. Multiple system organ failure, intermediate syndrome, congenital myasthenic syndrome, and anticholinesterase treatment: the linkage is puzzling. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. 1996;34(2):245–7. https://doi.org/10.3109/15563659609013779

7. Çolak Ş, Erdoğn MÖ, Baydin A, Afacan MA, Kati C, Duran L. Epidemiology of organophosphate intoxication and predictors of intermediate syndrome. Turkish Journal of Medical Sciences. 2014;44(2):279–82. https://doi.org/10.3906/sag-1211-31

8. Закурдаев ВВ. Токсическая миопатия при острой интоксикации ФОС. Военно-медицинский журнал. 1986;10:49–51.

9. De Bleecker J, Van Den Neuoker K, Willens J. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: presentation of a case and review of the literature. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. 1992;30(3):321–9. https://doi.org/10.3109/15563659209021546

10. Sedgwick EM, Senanayake N. Pathophysiology of the intermediate syndrome of organophosphorus poisoning. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.1997;62(2):201–2. https://doi.org/10.1136/jnnp.62.2.201

11. Бонитенко ЮЮ, Бонитенко ЕЮ, Першин ВН. Конкурентные миорелаксанты и отравления фосфорорганическими инсектицидами. Медлайн.ру. 2004;5(9):40–4.

12. Dhanarisi J, Shihana F, Harju K, Mohamed F, Verma V, Shahmy S, et al. A pilot clinical study of the neuromuscular blocker rocuronium to reduce the duration of ventilation after organophosphorus insecticide poisoning. Clinical Toxicology. 2020;58(4):254–61. https://doi.org/10.1080/15563650.2019.1643467

13. Ильинский НС, Тюнин МА, Матросова МО. Методические подходы к оценке паралитического синдрома токсического генеза в экспериментах на грызунах. Лабораторные животные для научных исследований. 2021;3:71–5. https://doi.org/10.29296/2618723X-2021-03-09

14. Тюнин МА, Ильинский НС, Гоголевский АС, Кручинин ЕГ, Гладких ВД, Мацейчик ВА и др. Электрофизиологические методы диагностики нарушений нервно-мышечной передачи при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями. Военно-медицинский журнал. 2020;341(10):11–9. EDN: NSYNCD

15. Besser R, Gutmann L. Quantitative study of the pancuronium antagonism at the motor endplate in human organophosphorus intoxication. Muscle & Nerve. 1995;18(9):956–60. https://doi.org/10.1002/mus.880180906

16. Singh G, Avasthi G, Khurana D, Whig J, Mahajan R. Neurophysiological monitoring of pharmacological manipulation in acute organophosphate (OP) poisoning. The effects of pralidoxime, magnesium sulphate and pancuronium. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1998;107(2):140–8. https://doi.org/10.1016/s0013-4694(98)00053-4

17. Eddleston M, Chowdhury FR. Pharmacological treatment of organophosphorus insecticide poisoning: the old and the (possible) new. British Journal of Clinical Pharmacology. 2016;81(3):462–70. https://doi.org/10.1111/bcp.12784

18. Besser R, Vogt T, Gutmann L, Wessler I. High pancuronium sensitivity of axonal nicotinic-acetylcholine receptors in humans during organophosphate intoxication. Muscle & Nerve. 1991;14(12):1197–201. https://doi.org/10.1002/mus.880141210

19. Blaber L, Bowman WC. Studies on the repetitive discharges evoked in motor nerve and skeletal muscle after injection of anticholinesterase drugs. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1963;20:326–44. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1963.tb01472.x

20. Kumar RS, Kuruvilla A. Repetitive compound muscle action potentials in electrophysiological diagnosis of congenital myasthenic syndromes: a case report and review of literature. Annals of Indian Academy of Neurology. 2010;13(2):139–41. https://doi.org/10.4103/0972-2327.64645

21. Sheridan RD, Smith AP, Turner SR, Tattersall JEH. Nicotinic antagonists in the treatment of nerve agent intoxication. Journal of the Royal Society of Medicine. 2005;98(3):114–5. https://doi.org/10.1177/014107680509800307

22. Karalliedde L. Organophosphorus poisoning and anaesthesia. Anaesthesia. 1999;54(11):1073–88. https://doi.org/10.1046/j.1365-2044.1999.01061.x

23. Feldman S, Fauvel N. Potentiation and antagonism of vecuronium by decamethonium. Anesthesia and Analgesia. 1993;76:631–4. https://doi.org/10.1213/00000539-199303000-00033

24. Murray MJ, DeBlock H, Erstad B, Gray A, Jacobi J, Jordan C, et al. Clinical Practice Guidelines for Sustained Neuromuscular Blockade in the Adult Critically Ill Patient. Critical Care Medicine. 2016;44(11):2079–103. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002027

25. Iwasaki H, Namiki A, Omote T, Omote K. Neuromuscular effects of subcutaneous administration of pancuronium. The Journal of the American Society of Anesthesiologists. 1992;76(6):1049–51. https://doi.org/10.1097/00000542-199206000-00026

26. Nemes R, Lengyel S, Nagy G, Hampton DR, Gray M, Renew JR, et al. Ipsilateral and simultaneous comparison of responses from acceleromyography and electromyography-based neuromuscular monitors. Anesthesiology. 2021;135(4):597–611. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003896

27. Lee W. The latest trend in neuromuscular monitoring: return of the electromyography. Anesthesia and Pain Medicine. 2021;16(2):133–7. https://doi.org/10.17085/apm.21014

28. Чубченко НВ, Лебединский КМ. Возможности мониторинга различных видов нейромышечного блока. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(6):64–71. EDN: XIBQXN