Фармакогенетические факторы, определяющие метаболизм и безопасность антиконвульсантов с ароматической структурой у жителей России

Введение. Применение антиконвульсантов с ароматической структурой (карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, фенитоин) сопряжено с риском развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые отчасти зависят от генотипов HLA-B и HLA-A (для карбамазепина/окскарбазепина). Метаболизм фенитоина и фосфенитоина осуществляется с участием CYP2C9, и при генетически обусловленной замедленной трансформации препарата увеличивается вероятность развития нежелательных явлений. Учет генотипа CYP2C9 позволяет персонифицировать дозирование препарата и улучшить переносимость лечения.

Цель. Оценка распространенности основных фармакогенетических вариантов, ассоциированных с ответом на антиконвульсанты с ароматической структурой, с географической стратификацией и выделением популяций риска, в которых потенциально оправдана фармакогенетическая оценка при назначении препаратов данного класса.

Материалы и методы. Исследование выполнено на образцах из выборки базы данных популяционных частот (GDB) ЦСП ФМБА России (n = 120 979, охват — 82 субъекта РФ). Проведено полногеномное секвенирование образцов ДНК с дальнейшим анализом распространенности носительства HLA-B*15:02, HLA-B*15:11, HLA-A*31:01 и различных аллельных вариантов CYP2C9 с расчетом индекса ферментной активности. Данные показатели сопоставлены в различных регионах РФ с выделением биогеографических групп риска.

Результаты. Вариант HLA-B*15:02 имеет распространенность менее 1% во всех регионах РФ. В республиках Бурятия и Тыва наблюдается относительно высокая частота носительства HLA-B*15:11 (1,3%, р = 7,7×10^-5, и 3,46%, р = 2,4×10^-3, соответственно, при популяционной 0,11%), в Пермском крае и республиках Калмыкия, Бурятия, Тыва, Саха — HLA-A*31:01 (8,48%, р = 0,042; 8,79%, р = 0,044, 10,3%; р = 3,4×10^-10; 20,44%, р = 3,4×10^-10; 28,74%, p = 5,4×10^-122, при популяционной 5,06%). В республиках Дагестан, Ингушетия, Кабардино-Балкария выше распространенность замедленного метаболизма фенитоина/фосфенитоина (46,4%, р = 5,6×10^-36; 44,69%, р = 1,7×10^-13; 43,83%, р = 1,9×10^-16) за счет высокой распространенности CYP2C9*3. Республики Татарстан, Марий Эл, Чувашия также характеризуются высокой встречаемостью носителей аллелей замедленного метаболизма этих препаратов (37,06%, р = 0,028; 37,99%, р = 0,031; 41,2%, р = 5,3×10^-10), но за счет наличия в генетической структуре повсеместно редкой аллели CYP2C9*29.

Выводы. Полученные результаты позволяют сформулировать регион-специфичные рекомендации по персонализации лечения антиконвульсантами с ароматической структурой. Для жителей Якутии, Тывы, Бурятии, Калмыкии, Пермского края оправдано тестирование носительства HLA-A*31:01, для жителей Тывы и Бурятии — дополнительно носительства HLA-B*15:11 перед назначением карбамазепина и окскарбазепина. Генотипирование CYP2C9 перед началом терапии фенитоином особенно важно для населения республик Дагестан, Ингушетия, Кабардино-Балкария, Татарстан, Марий Эл, Чувашия, но в целом может быть рекомендовано всем жителям России ввиду высокой распространенности аллелей, ассоциированных со сниженной и отсутствующей ферментной активностью.

1. Żełabowski K, Wojtyshiak K, Ratka Z, Biedka K, Chlopas-Konowalek A. Lamotrigine Therapy: Relation Between Treatment of Bipolar Affective Disorder and Incidence of Stevens–Johnson Syndrome—A Narrative Review of the Existing Literature. Journal of Clinical Medicine. 2025;14(12):4103. https://doi.org/10.3390/jcm14124103

2. Ahmed AF, Sukasem C, Sabbah MA, Musa NF, Noor DAM, Daud NAA. Genetic Determinants in HLA and Cytochrome P450 Genes in the Risk of Aromatic Antiepileptic-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions. Journal of Personalized Medicine. 2021;11(5):383. https://doi.org/10.3390/jpm11050383

3. Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Research. 2020;9:F1000 Faculty Rev-612. https://doi.org/10.12688/f1000research.24748.1

4. Watanabe Y, Hama N. Recent advances in the diagnosis and treatment of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Allergology International. 2025;74(3):345–55. https://doi.org/10.1016/j.alit.2025.05.008

5. Mori F, Caffarelli C, Caimmi S, Bottau P, Liotti L, Franceschini F, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) in children. Acta Biomedica. 2019;90(3-S):66–79.

6. Calle AM, Aguirre N, Ardila JC, Villa RC. DRESS syndrome: A literature review and treatment algorithm. World Allergy Organization Journal. 2023;16(3):100673. https://doi.org/10.1016/j.waojou.2022.100673

7. López-Rocha E, Blancas L, Rodriguez-Mireles K, Gaspar-Lopez A, O’Farrill-Romanillos P, Amaya-Mejia A, et al. Prevalence of DRESS syndrome. Revista Alergia Mexico. 2014;61(1):14–23.

8. Liang C, An P, Zhang Y, Liu X, Zhang B. Fatal outcome related to drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a disproportionality analysis of FAERS database and a systematic review of cases. Frontiers in Immunology. 2024;15:1490334. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1490334

9. Karnes JH, Rettie AE, Somogyi AA, Huddart R, Fohner AE, Formea CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C9 and HLA-B Genotypes and Phenytoin Dosing: 2020 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2021;109(2):302–9. https://doi.org/10.1002/cpt.2008

10. Manson LEN, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ, Buunk AM, Houwink EJF, et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of CYP2C9, HLA-A and HLA-B with anti-epileptic drugs. European Journal of Human Genetics. 2024;32(8):903–11. https://doi.org/10.1038/s41431-024-01572-4

11. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, Muller DJ, Dunnenberger HM, Chantratita W, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2018;103(4):574–81. https://doi.org/10.1002/cpt.1004

12. Barbarino JM, Whirl-Carrillo M, Altman RB, Klein TE. PharmGKB: A worldwide resource for pharmacogenomic information. WIREs. 2018;10(4):e1417. https://doi.org/10.1002/wsbm.1417

13. Gusakova M, Dzhumaniiazova I, Zelenova E, Kashtanova D, Ivanov M, Mamchur A, et al. Prevalence of the cancer-associated germline variants in Russian adults and long-living individuals: using the ACMG recommendations and computational interpreters for pathogenicity assessment. Frontiers in Oncology. 2024;14:1420176. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1420176

14. Li H, Handsaker B, Wysoker A, Fennel T, Ruan J, Homer N, et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools. Bioinformatics. 2009;25(16):2078. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp352

15. Pedersen BS, Quinlan AR. Mosdepth: quick coverage calculation for genomes and exomes. Bioinformatics. 2018;34(5):867–8. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx699

16. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15(8):591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-x

17. Najafov J, Najafov A. CrossCheck: an open-source web tool for high-throughput screen data analysis. Scientific Reports. 2017;7(1):5855. https://doi.org/10.1038/s41598-017-05960-3

18. Krusche P, Trigg L, Boutros PC, Mason CE, De La Vega FM, Moore BL, et al. Best practices for benchmarking germline small-variant calls in human genomes. Nature Biotechnology. 2019;37(5):555–60. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0054-x

19. Finamore JM, Sperling MR, Zhan T, Nei M, Skidmore CT, Mintzer S. Seizure outcome after switching antiepileptic drugs: A matched, prospective study. Epilepsia. 2016;57(8):1294–300. https://doi.org/10.1111/epi.13435

20. Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL, Hachad H, Ji Y, Moyer AM, et al. Recommendations for Clinical CYP2C9 Genotyping Allele Selection: A Joint Recommendation of the Association for Molecular Pathology and College of American Pathologists. Journal of Molecular Diagnostics. 2019;21(5):746–55. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2019.04.003

21. Huddart R, Fohner AE, Whirl-Carrillo M, Wojcik GL, Gignoux CR, Popejoy AB, et al. Standardized Biogeographic Grouping System for Annotating Populations in Pharmacogenetic Research. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;105(5):1256–62. https://doi.org/10.1002/cpt.1322

22. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, Whirl-Carrillo M, Stein CM, Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2017;102(3):397–404. https://doi.org/10.1002/cpt.668

23. Theken KN, Lee CR, Gong L, Caudle KE, Formea CM, Gaedigk A, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2020;108(2):191–200. https://doi.org/10.1002/cpt.1830