Скрытое бремя хронических неинфекционных заболеваний. Часть 2: распространенность герминальных вариантов, ассоциированных с онкологическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации

Введение. Онкологические заболевания — ведущая причина смертности в мире. Наследственные (герминальные) мутации в генах предрасположенности к раку вносят существенный вклад в онкогенез (3–12,6% случаев у взрослых). Выявление носителей патогенных / вероятно патогенных (P/LP) вариантов критически важно для профилактики и ранней диагностики рака. Крупномасштабные данные о распространенности таких вариантов в общей популяции Российской Федерации для планирования ресурсов здравоохранения ранее были крайне ограниченны.

Цель. Оценить распространенность и спектр патогенных и вероятно патогенных герминальных вариантов в генах, ассоциированных с риском развития онкологических заболеваний, в российской популяционной когорте.

Материалы и методы. Проведен анализ данных полногеномного секвенирования 116 794 участников (репрезентативная выборка взрослого населения из 86 субъектов РФ). Поиск P/LP-вариантов в онкоассоциированных генах выполнен на основе базы данных ClinVar. Аннотация вариантов проводилась с учетом уровня доказательности. Статистический анализ выполнен с использованием Python (v3.9.12).

Результаты. P/LP-варианты обнаружены в 26 онкоассоциированных генах у 2643 (2,26%) участников. Наиболее частый вариант — rs36053993 (MUTYH, 0,28%), частота в РФ ниже мировых баз (ALFA, gnomAD). Варианты уровня А (только варианты с уровнем доказательности «проверено экспертной комиссией») имели суммарно 0,8% людей, уровня B (варианты с уровнями доказательности «проверено экспертной комиссией» и «критерии предоставлены несколькими заявителями, конфликтов нет») — 2,08%, добавление менее надежных уровней (C, D) увеличивало показатель лишь до 2,26%. Наблюдали статистически значимое снижение доли носителей вариантов уровня A с возрастом (p = 0,007), общая доля носителей P/LP-вариантов снижалась незначительно (p = 0,17). Выявлена значительная географическая вариабельность распространенности: от 865 (Республика Башкортостан) до 6250 (Чеченская Республика) вариантов на 100 тыс. населения. В Москве — 2340 на 100 тыс.

Выводы. Исследование выявило значимое «скрытое бремя» носительства P/LP онкогерминальных вариантов (2,26%) в российской популяции. Основное бремя обусловлено вариантами с высоким уровнем доказательности (уровень B). Значительная вариабельность распространенности по регионам РФ требует дифференцированного подхода к планированию ресурсов здравоохранения. Полученные данные обосновывают необходимость внедрения программ генетического скрининга (особенно для лиц с семейным анамнезом) и усиленного онконаблюдения для носителей, что является стратегическим направлением для снижения онкозаболеваемости и смертности в группах высокого генетического риска в РФ.

1. GBD 2021 Forecasting Collaborators. Burden of disease scenarios for 204 countries and territories, 2022–2050: a forecasting analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. The Lancet. 2024;403(10440):2204–56. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00685-8

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(3):229–63. https://doi.org/10.3322/caac.21834

3. Han SA, Kim SW. BRCA and Breast Cancer-Related High-Penetrance Genes. Translational Research in Breast Cancer. 2021;1187:473–90. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9620-6_25

4. Kolekar P, Balagopal V, Dong L, Liu Y, Foy S, Tran Q, et al. SJPedPanel: A Pan-Cancer Gene Panel for Childhood Malignancies to Enhance Cancer Monitoring and Early Detection. Clinical Cancer Research. 2024;30(18):4100–14. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-1063

5. Bader JS. The Panorama of Cancer Genetics. Cancer Research. 2021;81(10):2586–7. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-0885

6. Wu S, Zhu W, Thompson P, Hannun YA. Evaluating intrinsic and non-intrinsic cancer risk factors. Nature Communications. 2018;9(1):3490. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05467-z

7. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, Huang H, Lee KY, Na J, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2021;384(5):440–51. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005936

8. Yang X, Song H, Leslie G, Engel C, Hahnen E, Auber B, et al. Ovarian and breast cancer risks associated with pathogenic variants in RAD51C and RAD51D. Journal of National Cancer Institute. 2020;112(12):1242–50. https://doi.org/10.1093/jnci/djaa030

9. Kastrinos F, Samadder NJ, Burt RW. Use of family history and genetic testing to determine risk of colorectal cancer. Gastroenterology. 2020;158(2):389–403. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.029

10. Janssen B, Bellis S, Koller T, Tischkowitz M, Liau SS. A systematic review of predicted pathogenic PALB2 variants: an analysis of mutational overlap between epithelial cancers. Journal of Human Genetics. 2020;65(2):199–205. https://doi.org/10.1038/s10038-019-0680-7

11. Wang Y, Zhou B, Ru J, Meng X, Wang Y, Liu W, et al. Advances in computational methods for identifying cancer driver genes. Mathematical Biosciences and Engineering. 2023;20(12):21643–69. https://doi.org/10.3934/mbe.2023958

12. Shickh S, Gutierrez Salazar M, Zakoor KR, Lazaro C, Gu J, Goltz J, et al. Exome and genome sequencing in adults with undiagnosed disease: a prospective cohort study. Journal of Medical Genetics. 2021;58(4):275–83. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-106936

13. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, Chung WK, Eng C, Evans JP, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genetics in Medicine. 2017;19(2):249–55. https://doi.org/10.1038/gim.2016.190

14. Miller DT, Lee K, Chung WK, Gordon AS, Herman GE, Klein TE, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2021;23(8):1381–90. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01172-3

15. Bowling KM, Thompson ML, Finnila CR, Hiatt SM, Latner DR, Amaral MD, et al. Genome sequencing as a first-line diagnostic test for hospitalized infants. Genetics in Medicine. 2022;24(4):851–61. https://doi.org/10.1016/j.gim.2021.11.020

16. Harrison SM, Biesecker LG, Rehm HL. Overview of Specifications to the ACMG/AMP Variant Interpretation Guidelines. Current Protocols in Human Genetics. 2019;103(1):e93. https://doi.org/10.1002/cphg.93

17. Li Q, Wang K. InterVar: Clinical Interpretation of Genetic Variants by the 2015 ACMG-AMP Guidelines. ASHG. 2017;100(2):267–80. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.01.004

18. Cancer Genome Atlas Research Network, Weinstein JN, Collison EA, Mills GB, Mills Shaw KR, Ozenberger BA, et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nature Genetics. 2013;45(10):1113–20. https://doi.org/10.1038/ng.2764

19. Gusakova M, Dzhumaniiazova I, Zelenova E, Kashtanova D, Ivanov M, Mamchur A, et al. Prevalence of the cancer-associated germline variants in Russian adults and long-living individuals: using the ACMG recommendations and computational interpreters for pathogenicity assessment. Frontiers in Oncology. 2024;14:1420176. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1420176

20. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15:591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-x

21. Virolainen SJ, VonHandorf A, Viel KCMF, Weirauch MT, Kottyan LC. Gene-environment interactions and their impact on human health. Genes and Immunology. 2023;24(1):1–11. https://doi.org/10.1038/s41435-022-00192-6

22. Kaehler M, Cascorbi I. Germline variants in cancer therapy. Cancer Drug Resistance. 2019;2(1):18–30. https://doi.org/10.20517/cdr.2019.05