Изучение процессов биотрансформации и фармакологической активности виолуровых кислот и их метаболитов в экспериментах in vivo

Введение. 5-Оксииминобарбитуровая (виолуровая) кислота и ее производные проявляют выраженные антигипоксические, гепатопротекторные, цитопротекторные, актопротекторные и другие свойства, что делает эту группу веществ перспективным полем для фармацевтических изысканий. Данные о метаболизме виолуровых кислот (ВК) представляют большую практическую и теоретическую значимость, позволяя отслеживать фармакокинетику и распределение вещества в организме, причем метаболиты служат маркерами биохимических процессов, протекающих при участии эндогенных субстратов.

Цель. Установление структуры продуктов метаболизма виолуровых кислот и их количественная оценка в эксперименте in vivo.

Материалы и методы. Исследуемые вещества (ВК) и продукты их метаболизма (пурпуровые кислоты) были синтезированы на базе Научно-клинического центра токсикологии им. С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства, их структура и чистота подтверждены методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и спектрофотометрии (СФ). Метаболизм и антигипоксическую активность изучали на модели гемической гипоксии, вызванной смертельной дозой нитрита натрия, на беспородных белых крысах-самцах. Растворы виолуровых кислот для исследований in vitro и введения животным готовили в дистиллированной воде с добавкой трис(оксиметил)аминометана (ТРИС), а пурпураты, используемые в форме солей, растворяли в дистиллированной воде. Дозировки исследуемых веществ для крыс составляли 50–75 мг/кг при внутрибрюшинном и 50–100 мг/кг при внутрижелудочном введении. Эталонное вещество (амтизол сукцинат) вводили животным в дозе 100 мг/кг. В качестве контроля использовали раствор хлорида натрия 0,9%, который вводили в объеме 1 мл на животное. Количественный анализ веществ и их метаболитов в биосредах осуществлен методом ВЭЖХ с СФ-детектированием.

Результаты. Установлено, что исследуемые вещества (виолуровая, 2-тиовиолуровая, 1-бутилвиолуровая и 1-(4-бромфенил)виолуровая кислоты) в организме животных метаболизируются с образованием соответствующих производных пурпуровой кислоты (пурпуратов), структура которых была доказана встречным синтезом. ВК и продукты их метаболизма выводятся преимущественно с мочой. Показано, что 1-бутилвиолуровая кислота и ее метаболит N,N’-дибутилпурпуровая кислота на модели острого отравления NaNO₂ обладают выраженной антигипоксической активностью, предотвращая гибель 100% животных, тогда как эталонный антигипоксант Амтизол лишь продлевает время жизни (на 23%).

Выводы. Образование пурпуратов является характерным направлением метаболической трансформации скаффолда виолуровых кислот. Данные метаболиты обладают выраженной активностью и, по всей видимости, могут участвовать в формировании общего биологического эффекта виолуровых кислот.

1. Староконь ПМ, Ханевич МД. Антигипоксанты в хирургии: перспективы развития. Госпитальная медицина: наука и практика. 2022;5(3):56–62. EDN: GVBQTE

2. Оганов РГ. Положительный опыт применения этилметилгидроксипиридина сукцината в лечении кардиологических больных. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(5):91–4. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2017-5-91-94

3. Головко АИ, Батоцыренова ЕГ, Комов ЮВ, Хальчицкий СЕ, Кашуро ВА. Обзор лекарственных препаратов для коррекции нарушений ЦНС, развившихся в результате действия нейротоксикантов. Medline.ru. 2022;23:385–419. EDN: WEDJBD

4. Шустов ЕБ, Каркищенко ВН, Семёнов ХХ, Оковитый СВ, Болотова ВЦ, Юсковец ВН. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием. Биомедицина. 2015;1:18–23. https://doi.org/10.13140/RG.2.1.2037.3200

5. Oliynyk S, Oh S. The pharmacology of actoprotectors: practical application for improvement of mental and physical performance. Biomolecules and Therapeutics. 2012;20(5):446–56. https://doi.org/10.4062/biomolther.2012.20.5.446

6. Шамрей ВК, Курасов ЕС, Нечипоренко ВВ, Колчев АИ, Цыган НВ. Возможности применения Мексидола в комплексной терапии психических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(5):160–4. https://doi.org/10.17116/jnevro2020120051160

7. Шабанов ПД, Зарубина ИВ. Гипоксия и антигипоксанты, в фо кусе черепно-мозговая травма. Обзоры по клиничес кой фармакологии и лекарственной терапии. 2019;17(1):7–16. https://doi.org/10.17816/RCF1717-16

8. Федоров ВН, Петровский АК, Вдовиченко ВП, Захарова МН, Аршинов АВ. Проблемы классификации и характеристика нейротропных средств, применяемых для терапии нарушений мозгового кровообращения. Медицинская этика. 2022;1:25–33. EDN: JYWWBB

9. Репина ЭФ, Хуснутдинова НЮ, Тимашева ГВ, Байгильдин СС, Каримов ДО, Мусина ЛА и др. Морфологические особенности гепатопротекторного действия антигипоксантов при остром поражении печени тетрахлорметаном в эксперименте. Токсикологический вестник. 2019;1(154):43–8. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2019-1-43-48

10. Оковитый СВ, Суханов ДС, Заплутанов ВА, Смагина АН. Антигипоксанты в современной клинической практике. Клиническая медицина. 2012;90(9):63–8. EDN: PUHHAZ

11. Уракова НА, Ураков АЛ. Антигипоксанты нового поколения: Щелочные растворы перекиси водорода как генераторы медицинского газа кислорода. Психофармакология и биологическая наркология. 2025;16(1):35–42. https://doi.org/10.17816/phbn642337

12. Краснов КА, Краснова АА, Феклистова КА, Папп ВТ. Виолуровые кислоты: история, фармакология и перспективы (Аналитический обзор). Medline.ru. 2024;25:630–47. EDN: ALHSLT

13. Шугалей ИВ, Целинский ИВ, Краснов КА, Седельникова НА. Ингибирующее действие производных виолуровой кислоты в реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом. Журнал общей химии. 1993;63(7):1646–50.

14. Ашкинази РИ. N-Замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты. Патент Российской Федерации № 2188196;2002. EDN: ADPSVU

15. Liu L, Liu Y, Zhou X, Xu Zh, Zhang Y, Ji L, et al. Analyzing the metabolic fate of oral administration drugs: A review and state-of-the-art roadmap. Pharmacology. 2022;13:962718. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.962718

16. Краснов КА, Феклистова КА, Краснова АА, Папп ВТ, Гафт СС. Синтез и свойства N-замещенных производных пурпуровой кислоты и их 2-тиоаналогов. Журнал общей химии. 2024;94(9):958–64. EDN: ROZXFJ

17. Конев ВФ, Томчин АБ, Виноградов ВМ, Маслеников АИ, Костычева МВ, Зюкина ГВ и др. Сукцинат 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, обладающий противогипоксической активностью. Патент СССР № 1584340;1996. EDN: FXYAFC

18. Марышева ВВ. Антигипоксанты аминотиолового ряда. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2007;5(1):17–27. EDN: HZLMGN

19. Куценко СА. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант; 2004. EDN: QKMWIB

20. Lorenz V, Liebing P, Engelhardt F, Stein F, Kuhling M, Schroder L, et al. Review: the multicolored coordination chemistry of violurate anions. Journal of Coordination Chemistry. 2019;72(1):1–34. https://doi.org/10.1080/00958972.2018.1560431