Биомаркеры системного воспаления как критерии оценки адаптационных возможностей организма при общем холодовом воздействии

ВВЕДЕНИЕ

Комплекс неблагоприятных природно-климатических факторов на Севере, создавая дискомфортную среду обитания, формирует выраженное напряжение иммунных реакций, обеспечивающих гомеостаз. В условиях Крайнего Севера напряжение механизмов адаптации начинает проявляться уже в детском возрасте и характеризуется длительной активацией гуморального звена, в том числе активизацией реагинового механизма защиты с повышением уровней IgE [1].

Сочетание антропогенной нагрузки и дискомфортности климатических условий среды проживания способствуют усилению дисбаланса иммунных механизмов с формированием специфических вариаций вторичных иммунодефицитов. Стресс является общим адаптационным синдромом и представляет собой совокупность неспецифических реакций организма, при которых происходит мобилизация энергетических и пластических ресурсов для специфической перестройки различных адаптационных систем. В ответ на действие экзогенного или эндогенного стресс-фактора в организме включаются антистрессорные реакции с участием иммунных и эндокринных звеньев адаптации. В соответствии с теорией неспецифических адаптационных реакций Л.Х. Гаркави можно выделить реакции спокойной и повышенной активации, реакции тренировки и стресса, для которых характерно определенное соотношение лейкоцитов в периферической крови [2]. Неспецифические адаптационные реакции могут быть разного уровня реактивности (высокий, средний, низкий и очень низкий) в соответствии со степенью напряженности адаптации, определяемой по максимальному и минимальному диапазону отклонений содержания клеточных элементов лейкоцитарной формулы. Определение типа реакции и уровня реактивности позволяет диагностировать функциональное состояние организма и прогнозировать варианты реагирования на факторы окружающей среды. Такой подход к оценке неспецифической резистентности прост и информативен, что дает возможность использовать его при изучении структуры здоровья населения, оценке уровня стресса и процесса восстановления, а также эффективности лечения во время реабилитации [3–6].

В оценке состояния здоровья одним из немаловажных моментов, помимо «состояния полного физического, душевного и социального благополучия», является возможность адаптироваться к изменяющимся условиям среды и длительно поддерживать функциональную активность регуляторных систем без срыва компенсаторно-приспособительных реакций, формирования болезни и патологических состояний. Адаптационные возможности организма можно рассматривать как интегральный показатель здоровья. Так, изменение клеточного состава крови, реагирующее на воздействие как внешних, так и внутренних факторов, не проявляется визуально, но отклонение их от нормы приводит к формированию дезадаптационных реакций. При оценке интенсивности воспаления у пациентов с различными заболеваниями, а также при прогнозе лечения и течения заболевания используются индексы воспаления, рассчитываемые на основе данных общего анализа крови: индекс системного воспалительного ответа (systemic inflammation response index, SIRI), индекс системного воспаления (systemic inflammation index, SII), совокупный индекс системного воспаления (aggregate inflammation systemic index, AISI). Это легко поддающиеся определению, экономически эффективные клинические маркеры, которые предоставляют ценную прогностическую и диагностическую информацию, обеспечивают целостный взгляд на воспалительные процессы во всем организме. Повышение маркеров общего воспаления связано с риском осложнений COVID-19, атеросклероза, гипертонии, развития сахарного диабета 2-го типа и других заболеваний [7–15]. Представляет интерес изучить фоновые уровни маркеров общего воспаления у практически здоровых лиц, постоянно проживающих на северных территориях, которые могли бы быть достоверными предикторами формирования напряжения механизмов адаптации и срыва процесса адаптации, в том числе при кратковременном однократном воздействии стрессового фактора.

Цель — определение уровней биомаркеров общего воспаления, рассчитываемых на основе данных общего анализа крови, для оценки напряжения механизмов и срыва процесса адаптации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего обследовано 178 практически здоровых добровольцев, из них 42 мужчины и 136 женщин; средний возраст 31,17 ± 0,85 года. Все обследованные родились и постоянно проживали на cевере европейской части России, на протяжении всего исследования испытуемые не имели острых и обострения хронических заболеваний, ранее и в настоящее время не занимались закаливанием. Исследование проведено в утренние часы с 8 до 10 строго натощак.

Моделирование общего кратковременного охлаждения проведено однократно в климатической камере (УШЗ-25Н, Россия), в которой испытуемые находились в хлопковой одежде под постоянным видеонаблюдением в течение 5 мин при температуре атмосферного воздуха –25 °C.

До и сразу после общего охлаждения проводили 3-кратное измерение температуры кожи лба (термометр медицинский бесконтактный инфракрасный GP-300, Китай), изменение системной гемодинамики оценивали по показателям величины артериального давления (систолическое артериальное давление — САД; диастолическое артериальное давление — ДАД) и частоты сердечных сокращений (тонометр Omron M3 Expert, Китай).

Забор крови выполнялся квалифицированным персоналом из локтевой вены в вакуумные пробирки Vaccuette с ЭДТА для получения плазмы и проведения гематологических исследований с активатором свертывания крови для получения сыворотки. Сыворотку и плазму отделяли центрифугированием. Образцы однократно замораживали при температуре –20 °C.

Для определения типа адаптационной реакции (стресс, тренировка, спокойная и повышенная активация, переактивация) и степени напряженности адаптации (0, I, II, II, IV степеней) по методике Л.Х. Гаркави и в соответствии со «Скрининговыми методами оценки адаптации организма в амбулаторной практике» проведен анализ лейкограммы испытуемых¹. Вначале на основании значения относительного содержания лимфоцитов определяли тип неспецифических адаптационных реакций организма: «стресса» — при содержании лимфоцитов < 20%; «реакции тренировки» (РТ) — 20–27,5%; «спокойной активации» (РСА) — 28–34%; «повышенной активации» (РПА) — 34,5–44%; «переактивации» — более 40–44%. На основании рассчитанных долей моноцитов, эозинофилов, базофилов, палочкоядерных нейтрофилов и общего числа лейкоцитов, учитывая отклонения показателей в пределах нижней или верхней половины диапазона значений, определены уровни реактивности организма (УРО): высокий, средний, низкий и очень низкий. При оценке состояния адаптации выделяли: «физиологическую норму», «напряжение механизмов адаптации», «срыв процесса адаптации». Для этого при каждом типе адаптационной реакции определяли количество лиц с различными уровнями реактивности организма. При типе адаптационной реакции РСА и РПА высокого и среднего УРО, а также РТ высокого УРО состояние адаптации оценивали как «физиологическая норма». При типе адаптационной реакции РПА и РСА низкого УРО, РТ среднего УРО и стресс высокого УРО состояние адаптации оценивали как «напряжение механизмов адаптации». При типе адаптационной реакции стресс при среднем и низком УРО, переактивации низкого УРО и всех реакциях очень низких УРО — как «срыв процесса адаптации».

В соответствии с типом адаптационной реакции и напряженностью процесса адаптации испытуемые были разделены на группы: «физиологическая норма» (1-я группа) — 68 (74,73%) женщин и 23 (25,27%) мужчины, средний возраст 31,59 ± 1,29 года; «напряжение механизмов адаптации» (2-я группа) — 50 (83,33%) женщин и 10 (16,67%) мужчин, средний возраст 31,21 ± 1,15 года; «срыв процесса адаптации» (3-я группа) — 18 (66,66%) женщин и 9 (33,33%) мужчин, средний возраст 28,17 ± 2,51 года.

Гематологические исследования проведены на гематологическом анализаторе XS-500i (Sysmex, Япония). В мазках крови, окрашенных по Романовскому – Гимзе, на микроскопе Vision Hema (West Medica, Австрия) при иммерсионном увеличении ×40 изучали лимфоцитограмму по методу И.А. Кассирского [16] с определением содержания больших (более 12 мкм), средних (от 8 до 12 мкм) и малых (до 8 мкм) лимфоцитов.

Методом иммуноферментного анализа определяли содержание адреналина (IBL, Германия), норадреналина (IBL, Германия), кортизола (DBC, Канада), BPI (Hycult Biotech, Нидерланды). В лизате лимфоцитов определяли концентрации транскрипционного фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha, HIF-1α) (Cloud-Clone Corp., США), сирутина 3 SIRT3 (RayBiotech, США), коактиватора 1-альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом гамма PPARγC1α (Cloud-Clone Corp., США). Оценку результатов проводили на Multiscan FC (Thermo Scientific, США).

Количественное содержание АТФ определяли в 100 мкл лимфоцитарной взвеси с концентрацией 10⁶ клеток на 1 мкмоль при помощи люциферин-люциферазного метода. Результаты реакции оценивали на люминометре ЛЮМ-1 («Люмтек», Россия) с использованием стандартных наборов реактивов «Люмтек».

Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли с использованием 1% раствора латексных частиц размером 1,5 мкм («Диаэм», Россия). Для этого к 100 мкл периферической крови добавляли 100 мкл раствора латекса для фагоцитоза, инкубировали в термостате при температуре 37 °C в течение 30 мин. Мазки крови фиксировали по Майн – Грюнвальду и окрашивали по Романовскому – Гимзе. Подсчет фагоцитарной активности осуществляли под микроскопом с увеличением ×1000 (на 100 клеток). Считали процент фагоцитировавших нейтрофилов и среднее число фагоцитированных латексных частиц на одну клетку.

Уровень апоптоза и некроза лимфоцитов определяли на проточном цитофлуориметре Epics XL (Beckman Coulter, США) методом двойного окрашивания аннексином-V (AnV) и пропидиумом йодидом (PI) с учетом не менее 5000 клеток. Оценку результатов проводили по окрашиванию клеток: живые клетки — AnV^–/PI^–, ранний апоптоз — AnV⁺/PI^–, поздний апо­птоз — AnV⁺/PI⁺ и некроз — AnV^–/PI⁺.

Проведен расчет индексов системного воспаления [17–19]:

• индекс системного воспаления (SII) = количество нейтрофилов ×количество тромбоцитов / количество лимфоцитов;
• индекс системного воспалительного ответа (SIRI) = количество нейтрофилов ×количество моноцитов / количество лимфоцитов;
• совокупный системный индекс воспаления (AISI) = количество нейтрофилов ×количество моноцитов × количество тромбоцитов / количество лимфоцитов.

Результаты исследования обработаны с использованием пакета прикладных программ StatTech v. 4.9.2 (ООО «Статтех», Россия) и Statistica 6.0 (StatSoft, США). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. Для оценки полученных данных определяли средние значения (M), стандартное отклонение (SD). При распределении, близком к нормальному, для сравнения результатов вычисляли t-критерий Стьюдента, различия считали значимыми при p < 0,05. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (M_e) и нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Статистическая значимость различий определялась с помощью непараметрического критерия Манна – Уитни. Для оценки динамики изменения уровней показателей были рассчитаны темпы прироста и убыли. Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании напряжения механизмов адаптации или срыва процесса адаптации применяли метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Первоначально нами были определены типы адаптационной реакции и напряженности процесса адаптации. При анализе лейкограмм данные 51,41% обследованных соответствовали уровню адаптации «физиологическая норма», «напряжение механизмов адаптации» выявлено у 33,80% участников и «срыв процесса адаптации» — у 15,25%.

При исследовании реакции сердечно-сосудистой системы на общее холодовое воздействие отмечена компенсаторная вазоконстрикторная реакция, направленная на поддержание температурного гомеостаза, характеризующаяся статистически значимым повышением артериального давления в двух группах: «физиологическая норма» — ДАД с 76,35 ± 0,83 до 77,96 ± 0,97 мм рт. ст. и САД со 122,68 ± 1,41 до 125,59 ± 1,37 мм рт. ст.; «напряжение механизмов адаптации» — ДАД с 76,05 ± 1,07 до 77,35 ± 1,24 мм рт. ст. и САД со 122,27 ± 1,35 до 125,26 ± 1,45 мм рт. ст. В третьей группе «срыв механизмов адаптации» не было установлено достоверного изменения показателей артериального давления.

Отмечено снижение температуры тела у испытуемых во всех группах наблюдения. Расчет темпа убыли температуры показал, что самое быстрое изменение происходило при «напряжении механизмов адаптации» — 10,16%, наименьшее — при «срыве процесса адаптации» — 5,74%, при типе адаптационной реакции «физиологическая норма» темп снижения температуры имел пограничное значение и составил — 7,54%.

Таким образом, для группы «физиологическая норма» данный вариант холодовой нагрузки не являлся стрессовым и диапазон адаптивных реакций был небольшим. При «напряжении механизмов адаптации» ответные реакции проявлялись более выраженно, при стрессе — замедленно.

Средняя концентрация кортизола в периферической крови у испытуемых из группы 3 («срыв процесса адаптации») была достоверно выше и находилась на верхней границе физиологической нормы — 526,75 ± 25,48 нмоль/л (рис. 1). При адаптационной реакции «физиологическая норма» (в группе 1) и «напряжении механизмов адаптации» (в группе 2) уровни кортизола значимо не различались и были достоверно ниже: 317,60 ± 35,39 и 314,26 ± 30,70 нмоль/л соответственно.

Уровни катехоламинов в исследуемых группах находились в пределах физиологической нормы, но при «напряжении механизмов адаптации» (у испытуемых из группы 2) концентрации адреналина и нор­адреналина были статистически значимо ниже, что может свидетельствовать об истощении медиаторного звена в условиях хронического стресса (рис. 2).

После кратковременного общего охлаждения соотношение уровней кортизола в группах исследования достоверно не изменялось, но при «срыве процесса адаптации» (у испытуемых из группы 3) сохранялся наиболее высокий его уровень — 415,93 ± 15,87 нмоль/л, в группе 2 с «напряжением механизмов адаптации» — 302,53 ± 28,53 нмоль/л (p < 0,001), у участников из группы 1 с типом адаптации «физиологическая норма» — 330,82 ± 35,78 нмоль/л (p < 0,001).

В ходе исследования отмечено изменение уровней катехоламинов в ответ на холодовое воздействие. Так, реакция со стороны катехоламинов у испытуемых групп «напряжение механизмов адаптации» (группа 2) и «срыв процесса адаптации» (группа 3) характеризовалась повышением уровней адреналина (до 45,70 ± 3,37 и 61,22 ± 10,25 пг/мл соответственно) и норадреналина (до 104,77 ± 9,05 и 152,48 ± 7,67 пг/мл соответственно), что могло способствовать мобилизации адаптационных систем, изменению гемодинамики, направленных на поддержание гомеостаза в ответ на воздействие внешних стимулов.

В группе участников с типом адаптации «физиологическая норма» в ответ на общее охлаждение отмечали статистически значимое повышение общего пула циркулирующих лимфоцитов в периферической крови с 1,78 [ 1,40; 2,09] до 1,82 [ 1,47; 2,23] × 10⁹ кл./л (р < 0,05). Для лимфоцитов характерна высокая митохондриальная активность по уровню внутриклеточной концентрации ключевого регулятора контроля количества и биогенеза митохондрий PPARγC1α (гамма-коактиватора 1-альфа рецептора, активирующего пролифератор пероксисом) и наименьшего соотношения Hif1α/SIRT3, что проявлялось в наработке внутриклеточного АТФ и двукратном повышении уровня АТФ после охлаждения с 1,61 [ 0,57; 3,03] до 3,12 [ 1,48; 4,16] мкмоль/млн кл. (p < 0,01) (табл. 1). PPARγC1α участвует в антиоксидантной защите и регулирует генерацию активных форм кислорода митохондриями за счет увеличения экспрессии разобщающих белков UCP2, UCP3, участвуя в процессах терморегуляции [ 20–22]. Повышение антиоксидантной защиты является необходимым фактором в формировании устойчивой адаптации организма к воздействию низких температур, в том числе в защите мембран клеток от образования белково-липидных сшивок, повышающих их микровязкость, что снижает миграционную активность и повышает вероятность гипоксических и хронических инфекционных состояний.

У испытуемых второй группы с «напряжением механизмов адаптации» не регистрировали изменений содержания циркулирующих лимфоцитов, их уровень составил соответственно 1,62 [ 1,26; 2,28] и 1,57 [ 1,26; 2,03] × 10⁹ кл./л. При этом содержание внутриклеточной АТФ статистически значимо снижалось с 1,26 [ 0,21; 2,07] до 1,04 [ 0,55; 1,49] ммоль/млн кл. В то же время для данной группы характерна самая высокая концентрация PPARγC1α, что свидетельствует о переключении на преимущественно митохондриальное энергообеспечение клеток. При стрессе митохондриальная активность клеток ниже, происходит смещение метаболической активности в сторону гликолиза и активации индуцируемого гипоксией фактора на фоне снижения уровня лимфоцитов соответственно с 1,67 [ 1,26; 2,17] до 1,43 [ 1,14; 2,12] ×10⁹ кл./л (p < 0,05). Уровень АТФ в циркулирующих лимфоцитах повышался с 0,96 [ 0,53; 3,23] до 1,80 [ 0,66; 2,15] ммоль/млн кл.

Показано, что после общего охлаждения у испытуемых в группе 1 «физиологическая норма» и в группе 2 с «напряжением механизмов адаптации» в структуре лимфоцитограммы регистрировали увеличение числа малых лимфоцитов, темп их прироста составил 4,80 и 20,91% соответственно (рис. 3). При «срыве процесса адаптации» у участников группы 3 содержание малых лимфоцитов значимо не изменялось. Увеличение количества циркулирующих малых лимфоцитов является положительной адаптивной реакцией для поддержания гомеостаза при воздействии низких температур за счет усиления санации тканей и последующей антигенстимулированной дифференцировки и пролиферации клеток в лимфатических узлах [23].

Уровень некроза лимфоцитов при данном варианте холодового воздействия не изменялся у испытуемых всех исследуемых групп (рис. 4). В первой группе испытуемых при типе адаптационной реакции «физиологическая норма» общее охлаждение значимо не влияло на число лимфоцитов, меченных к апоптозу, как раннему, так и позднему. При «напряжении механизмов адаптации» возрастал уровень позднего апоптоза. При «срыве процесса адаптации» значительно увеличивался процент клеток в раннем апоптозе. Апоптоз как вариант клеточной гибели регулирует клеточный гомеостаз и процессы физиологической регенерации клеток, он может инициироваться как внутренними, так и внешними факторами внеклеточного микроокружения: гипоксия, ишемия/реперфузия, воздействие физических и химических агентов, нарушение сигналинга клеточного цикла и др. [24]. В некоторых исследованиях показано, что апоптоз может быть обратим, и выживание или гибель клетки зависят от баланса про- и антиапоптотических стимулов [25–27]. Отмена апоптоза связана с выживанием клетки, ее дифференцировкой и пролиферацией, что, с одной стороны, служит механизмом восстановления, но также является фактором риска усиления мутагенеза клетки, формирующегося в ответ на воздействие внешних стимулов.

У испытуемых группы 1 с типом адаптационной реакции «физиологическая норма» в ответ на общее охлаждение регистрировали усиление выхода нейтрофилов из депо и увеличение пула циркулирующих нейтрофилов, а также миграцию в ткани с более интенсивным темпом прироста числа в капиллярной крови (табл. 2). Во всех группах не установлено изменений активности фагоцитарных реакций и уровня BPI — нейтрофильного антимикробного повышающего проницаемость белка.

Установлено, что у обследованных из всех групп наблюдения уровни моноцитов были выше в капиллярной крови. После холодового воздействия в группе «физиологическая норма» повышалось число моноцитов как в венозной, так и в капиллярной крови, что свидетельствовало о стимуляции выхода клеток из депо и активизации их миграции в ткани. У испытуемых с «напряжением адаптационных реакций» регистрировали достоверное повышение моноцитов в капиллярной крови, что увеличивало вероятность их дальнейшей миграции в ткани. В группе 3 при «срыве адаптации» миграция моноцитов через мелкие сосуды была замедлена на фоне значительного повышения их уровня в периферической крови, что может свидетельствовать о повышении активности воспалительных реакций (табл. 3).

Различное исходное состояние организма при крат­ковременном однократном общем холодовом воздействии характеризуется формированием отличных друг от друга адаптивных перестроек. У испытуемых с типом адаптационной реакции «физиологическая норма» (группа 1) повышение числа лейкоцитов, усиление миграционной активности клеток и митохондриального энергообеспечения их функциональной активности свидетельствовало о высокой неспецифической резистентности и отсутствии стрессового влияния данного фактора. При «напряжении механизмов адаптации» (группа 2) регистрировали наиболее быстрые ответные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, направленные на сохранение температурного гомеостаза, повышение уровней катехоламинов, усиление рециркуляции и миграции лейкоцитов. Таким образом, фоновое состояние «напряжение механизмов адаптации» позволяет быстро реагировать на кратковременные стрессовые вызовы. При «срыве процесса адаптации» (группа 3) фоновое напряжение активности регуляторных систем даже при однократном кратковременном охлаждении не приводило к включению механизмов эффективной терморегуляции, при этом миграционная активность лейкоцитов была замедлена, что значительно повышало риск дезадаптационных и провоспалительных реакций.

Представляет интерес определение эффективных маркеров (индексов системного воспаления) для оценки фонового состояния организма, оцениваемого как «напряжение механизмов адаптации» и «срыв процесса адаптации».

Средние значения индексов SIRI, SII и AISI приведены в таблице 4. Установлено, что их уровни при «напряжении механизмов адаптации» и «срыве адаптации» статистически достоверно выше, чем при «физиологической норме».

Для оценки дискриминационной способности индексов воспаления при прогнозировании определенного исхода – «напряжение механизмов адаптации» или «срыв адаптации» — применялся метод анализа ROC-кривых, рассчитаны пороговые значения изучаемых показателей (табл. 5).

Установлено, что индексы системного воспаления являются статистически значимыми предикторами прогнозирования напряжения адаптации, пороговое значение для SIRI в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,966, для SII — 447,427 и для AISI — 216,24 напряжение адаптации прогнозировалось при значениях выше данной величины или равном ей (рис. 5).

При оценке дискриминационной способности состояния «срыва адаптации» от SIRI, SII и AISI с помощью ROC-анализа были получены кривые, представленные на рисунке 6. Установлено, что индексы системного воспаления являются статистически значимыми предикторами прогнозирования напряжения адаптации, пороговое значение для SIRI в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 1,231, для SII — 449,761 и для AISI — 239,580; «срыв адаптации» прогнозировался при значениях выше данной величины или равном ей. Полученные данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями по оценке данных индексов при различных патологиях, в том числе показано, что пороговые значения SIRI > 1,05; AISI > 248, SII ≥ 694,3 связаны с риском сердечно-сосудистой патологии, атеросклероза, тромбоза и острого коронарного синдрома [28–30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Формирование адаптационных и дезадаптационных реакций в ответ на воздействие факторов внешней среды зависят от фонового уровня медиаторов адаптации и энергообеспеченности иммунокомпетентных клеток. Для группы «физиологическая норма» характерен высокий уровень неспецифической резистентности в ответ на изучаемый в работе вариант холодового влияния.

При «напряжении механизмов адаптации» влияние хронического стресса характеризовалось истощением медиаторного звена и, как следствие, низкими фоновыми концентрациями катехоламинов; после кратковременного холодового воздействия уровни их повышались, что обеспечивало формирование быстрых адаптивных гемодинамических реакций.

Для лимфоцитов характерна высокая внутриклеточная концентрация ключевого регулятора контроля количества и биогенеза митохондрий PPARγC1α, что свидетельствует о переключении на преимущественно митохондриальное энергообеспечение клеток. В ответ на холодовое воздействие повышалась рециркуляция и миграция лейкоцитов; таким образом, улучшалась санация тканей, последующая антигенстимулированная дифференцировка и пролиферация лимфоцитов. При этом происходило снижение внутриклеточного уровня АТФ, что отражало повышение активности энергопотребляющих реакций фосфорилирования и синтеза внутриклеточных компонентов. При «срыве процесса адаптации» фоновое напряжение активности регуляторных систем даже при однократном кратковременном холодовом воздействии не приводило к включению механизмов эффективной терморегуляции. Для данной группы характерно высокое фоновое содержание кортизола с одновременным повышением концентрации катехоламинов после общего охлаждения, митохондриальная активность энергообеспечения клеток ниже, смещение метаболической активности происходило в сторону гликолиза и активации HIF-1α на фоне снижения общего уровня циркулирующих лимфоцитов и увеличения доли клеток на ранней стадии апоптоза, что повышало риск усиления мутагенеза клеток, формирующегося в ответ на воздействие внешних стимулов.

Адаптационные возможности организма определяют формирование адекватной реакции регуляторных систем на внешние и внутренние стимулы без срыва и формирования патологических состояний. «Напряжение механизмов адаптации» и «срыв процесса адаптации» характеризуются изменением клеточных и гуморальных показателей периферической крови еще до клинического проявления заболевания и могут усиливаться при дополнительном воздействии негативных факторов, даже если их влияние кратковременно.

Установлено, что фоновые индексы общего воспаления SII, SIRI, AISI являются значимыми предикторами при оценке «напряжения механизмов адаптации» и «срыва процесса адаптации». Использование данных индексов, рассчитываемых по результатам общего анализа крови, позволяет оценить наличие исходного дисбаланса в механизмах адаптации, которые могут в дальнейшем усилиться при воздействии стрессовых факторов.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: В.П. Патракеева — руководство и контроль планирования и проведения исследования, применение статистических и лабораторных методов анализа, подготовка рукописи, обеспечение участия пациентов в исследовании, внесение замечаний и исправлений, критический анализ работы на предмет научной новизны; В.А. Штаборов — сбор экспериментальных данных, лабораторный анализ материала, визуализация полученных данных.