Ассоциация вариантов rs242557 и rs7521 в гене MAPT с развитием болезни Паркинсона

Введение. Некоторые варианты гена MAPT связаны с повышенной предрасположенностью к развитию болезни Паркинсона (БП). Одними из вариантов-«кандидатов», связанных с БП, являются варианты rs242557 и rs7521, для которых ранее была показана возможная связь с развитием БП в европейских популяциях, а также вероятная связь с ранним дебютом заболевания.

Цель. Определение частоты встречаемости генетических вариантов rs242557 и rs7521 гена МАРТ в популяциях пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых лиц, а также анализ их ассоциации с общим риском развития и временем начала заболевания.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 62 пациента с установленным диагнозом БП (16 мужчин и 46 женщин; средний возраст 62 ± 12 лет). Из 62 пациентов 29 человек (7 мужчин и 22 женщины) имели ранний возраст дебюта БП (до 50 лет; средний возраст 40 ± 7 лет), у 33 человек дебют БП был поздним (от 50 лет и старше; средний возраст 61 ± 7 лет). Группа контроля состояла из 61 участника (24 мужчины и 37 женщин; средний возраст 66 ± 17 лет) с отсутствием БП и без отягощения семейного анамнеза по заболеванию. Предварительно для всех пациентов был проведен анализ вариантов в генах PARK2, PINK1, SNCA, ATP13A2, PARK7, LRRK2, UCHL, GCH1 и GBA, ассоциированных с развитием БП. Варианты rs8070723 (аллели A и G), rs242557 (аллели G и A) и rs7521 (аллели A и G) анализировали методом аллель-специфичной ПЦР-РВ с использованием термоциклера CFX96. Аллель-специфичные праймеры были подобраны самостоятельно с помощью электронных ресурсов и программ Primer3, Vector NTI и DNA Folding Form. Статистический анализ проведен с применением программного обеспечения Statistica 10.

Результаты. Установлена статистически значимая связь гомозиготного генотипа АА варианта rs7521 с ранним дебютом БП (p = 0,033), а также выявлена близкая к статистической значимости ассоциация аллеля A варианта rs7521 с ранним дебютом БП (p = 0,055). Статистически значимой связи между гаплотипом H1, вариантами rs242557 и rs7521 и БП, а также связи между вариантом rs242557 и ранним дебютом БП не обнаружено.

Выводы. Определены частоты встречаемости вариантов rs242557 и rs7521 гена МАРТ в популяциях пациентов с БП и здоровых лиц. По результатам исследования не установлено статистически значимой связи между указанными вариантами и развитием БП, однако выявлена ассоциация варианта rs7521 с ранним дебютом БП. Полученные данные свидетельствуют о функциональной роли вариантов гена MAPT в развитии БП и требуют их дальнейшего изучения.

1. Strang KH, Golde TE, Giasson BI. MAPT mutations, tauopathy, and mechanisms of neurodegeneration. Laboratory Investigation. 2019;99(7):912–28. https://doi.org/10.1038/s41374-019-0197-x

2. Shani S, Gana-Weisz M, Bar-Shira A, Thaler A, Gurevich T, Mirelman A, et al. MAPT locus in Parkinson’s disease patients of ashkenazi origin: a stratified analysis. Genes. 2023;15(1):46. https://doi.org/10.3390/genes15010046

3. Ferrari C, Ingannato A, Matà S, Ramat S, Caremani L, Bagnoli S, et al. Parkinson-ALS with a novel MAPT variant. Neurological Sciences. 2024;45(3):1051–5. https://doi.org/10.1007/s10072-023-07081-4

4. Часовских НЮ, Гречишникова АЮ, Смирнов ДВ. Функциональная аннотация и анализ обогащения сигнальных путей генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(1):108–13. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-1-108-113

5. Сенкевич КА, Милюхина ИВ, Пчелина СН. Генетические предикторы когнитивного дефицита при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(8):109–17. https://doi.org/10.17116/jnevro2018118081109

6. Stefansson H, Helgason A, Thorleifsson G, Steinthorsdottir V, Masson G, Barnard J, et al. A common inversion under selection in Europeans. Nature Genetics. 2005;37:129–37. https://doi.org/10.1038/ng1508

7. Leveille E, Ross OA, Gan-Or Z. Tau and MAPT genetics in tauopathies and synucleinopathies. Parkinsonism and Related Disorders. 2021;90:142–54. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2021.09.008

8. Gagliardi M, Procopio R, Felicetti A, Annesi G, Talarico M, Vescio B, et al. MAPT subhaplotypes in different progressive supranuclear palsy phenotypes. Biomedicines. 2025;13(6):1405. https://doi.org/10.3390/biomedicines13061405

9. Субботина ТН, Абрамов ВГ, Разумова АА, Кочмарева ГЮ, Карнюшка АА, Верещагина СВ и др. Анализ мутаций и полиморфизмов в генах, ассоциированных с болезнью Паркинсона, у пациентов Красноярского региона. Российский неврологический журнал. 2021;26(4):15–22. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2021-26-4-15-22

10. Субботина ТН, Абрамов ВГ, Шалева АА, Верещагина СВ, Похабов ДВ. Анализ мутаций в гене GBA у пациентов с болезнью Паркинсона Красноярского региона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(4):103–8. https://doi.org/10.17116/jnevro2023123041103

11. Harrington DL, Shen Q, Sadeghi V, Huang M, Litvan I, Wei X, et al. Semantic recollection in Parkinson’s disease: functional reconfiguration and MAPT variants. Frontiers in Aging Neuroscience. 2021;13:727057. https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.727057

12. Huang W, Zeng J, Jia L, Zhu D, O’Brien J, Ritchie C, et al. Genetic risks of Alzheimer’s by APOE and MAPT on cortical morphology in young healthy adults. Brain Communications. 2023;8;5(5):fcad234. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcad234

13. Leko MB, Popovački EŠ, Willumsen N, Perković MN, Pleić N, Zubčić K, et al. Further validation of the association between MAPT haplotype-tagging polymorphisms and Alzheimer’s disease: neuropsychological tests, cerebrospinal fluid biomarkers, and APOE genotype. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2024;17:1456670. https://doi.org/10.3389/fnmol.2024.1456670

14. Tang X, Liu S, Cai J, Chen Q, Xu X, Mo CB, et al. Effects of gene and plasma tau on cognitive impairment in rural chinese population. Current Alzheimer Research. 2021;18(1):56–66. https://doi.org/10.2174/1567205018666210324122840

15. Shen XN, Miao D, Li JQ, Tan CC, Cao XP, Tan L, et al. MAPT rs242557 variant is associated with hippocampus tau uptake on 18F-AV-1451 PET in non-demented elders. Aging. 2019;11(3):874. https://doi.org/10.18632/aging.101783

16. Myers AJ, Pittman AM, Zhao AS, Rohrer K, Kaleem M, Marlowe L, et al. The MAPT H1c risk haplotype is associated with increased expression of tau and especially of 4 repeat containing transcripts. Neurobiology of Disease. 2007;25(3):561–70. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2006.10.018

17. Cherian A, Divya KP, Vijayaraghavan A. Parkinson’s disease — genetic cause. Current Opinion in Neurology. 2023;36(4):292–301. https://doi.org/10.1097/wco.0000000000001167

18. Das G, Misra AK, Das SK, Ray K, Ray J. Microtubuleassociated protein tau (MAPT) influences the risk of Parkinson’s disease among Indians. Neuroscience Letters. 2009;460:16–20. https://doi.org/10.1016/J.NEULET.2009.05.031