Анализ эффективности фабомотизола в коррекции последствий пренатального воздействия торфяного дыма у крыс: применение методологии WoE/IV

Введение. Продукты горения при торфяных пожарах загрязняют атмосферу и негативно влияют на здоровье человека. Наиболее уязвимой группой к воздействию токсикантов торфяного дыма являются беременные женщины и развивающийся плод. Применение фабомотизола (селективного анксиолитика) представляет особый интерес для коррекции указанных патологий. Традиционные статистические методы доклинического анализа часто не позволяют комплексно и количественно оценить интегральное соотношение «польза — риск». Внедрение математических инструментов, в частности методологии весомости доказательств (WoE) и информационной ценности (IV), разработанных в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, открывает новые возможности для объективного прогнозирования эффективности лекарственных средств, делая данное исследование методологически передовым.

Цель. Определение токсического действия торфяного дыма на эмбриональное развитие, поведенческие реакции крыс и оценка эффективности фармакологической коррекции нарушений фабомотизолом с использованием статистических инструментов WoE и IV.

Материалы и методы. Исследование выполнено на самках аутбредных беспородных крыс (n = 10–14 самок) массой 240–270 г. Для создания экспериментальной модели тератогенеза, индуцированного торфяным дымом, беременным самкам крыс (с 1-го по 20-й день беременности) ежедневно проводили ингаляционную экспозицию торфяного дыма в течение 44 мин. Фармакологическая коррекция токсических нарушений проведена субстанцией фабомотизола внутрижелудочно: пренатально в дозах 1 и 10 мг/кг, постнатально в дозе 200 мг/кг. Крысята получали фабомотизол с молоком матери, что обеспечивало его поступление в организм потомства в дозе 1–10 мг/кг. Оценивали эмбриотоксичность (макроскопия, осмотр внутренних органов) и постнатальное поведение (сенсорно-двигательный рефлекс, величина мышечной силы и двигательные функции, уровень тревожности и когнитивная функция). Статистическая обработка результатов проведена с помощью программного обеспечения StatSoft Statistica 10 и IBM SPSS Statistics 22.

Результаты. Экспозиция торфяным дымом вызывала увеличение частоты гиперемии (с 10,6 до 58,5%), точечных кровоизлияний (с 7,1 до 43,1%), кровоизлияний в полости тела (с 7,8 до 84,3%), эктопии почек (с 12,5 до 27,1%), а также замедление оссификации костей (ретардация затылочной кости у 58,5%, отсутствие — у 20,8%). У потомства зафиксирована задержка рефлекса «избегания края» (65% самцов, 59% самок), увеличение тревожности и нарушение когнитивных функций. Фабомотизол в дозах 1 и 10 мг/кг приводил к статистически значимому снижению частоты аномалий, способствовал улучшению оссификации (особенно в дозе 1 мг/кг) и нормализации рефлексов и поведения. Рассчитанный комплексный WoE составил при дозе фабомотизола 1 мг/кг — 1,46 и 1,20 при коррекции в дозе 10 мг/кг (хорошая предсказательная сила).

Выводы. Применение метода WoE/IV-анализа позволило подтвердить корригирующий эффект фабомотизола: комплексные показатели WoE составили 1,46 и 1,20 для дозировок 1 и 10 мг/кг соответственно. Оценка информационной ценности (IV) выявила, что ключевыми предикторами эмбриотоксического воздействия торфяного дыма выступают частота гиперемии и геморрагий (IV = 0,34, высокая прогностическая значимость), а также дефекты оссификации (IV = 0,11, умеренная значимость). Сопоставимость результатов WoE/IV с классическими статистическими методами доказывает перспективность применения данного подхода в доклинических исследованиях безопасности лекарственных средств.

1. Добрых ВА, Захарычева ТА. Дым лесных пожаров и здоровье. Хабаровск: ДВГМУ; 2009. EDN: QISIOP

2. Гладких ВД, Иванов МБ, Алехнович АВ, Баринов ВА, Баландин НВ, Вершинина ГВ и др. Токсикология продуктов горения. Клинико-экспериментальные аспекты. М.: ООО «Комментарий»; 2020. EDN: OLWPPG

3. Shah PS, Balkhair T. Air pollution and birth outcomes: A systematic review. Environment International. 2011;37(2):498–516. https://doi.org/10.1016/j.envint.2010.10.009

4. Choi H, Wang L, Lin X, Spengler JD, Perera FP. Fetal window of vulnerability to airborne polycyclic aromatic hydrocarbons on proportional intrauterine growth restriction. PLOS One. 2012;7(4):e35464. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035464

5. Basilio E, Chen R, Fernandez AC, Padula AM, Robinson JF, Gaw SL. Wildfire smoke exposure during pregnancy: A review of potential mechanisms of placental toxicity, impact on obstetric outcomes, and strategies to reduce exposure. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022;19(21):13727. https://doi.org/10.3390/ijerph192113727

6. Горбатова ДМ, Немова ЕП, Соломина АС, Дурнев АД. Пренатальные эффекты продуктов сгорания торфа и их коррекция афобазолом у потомства крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;158(11):604–8. EDN: TEWYEB

7. Ивашова ДМ, Литвинова СА, Воронина ТА, Цорин ИБ. Эффекты пренатального воздействия торфяного дыма на эмоциональное поведение потомства крыс и коррекция их фабомотизолом. Медицинский академический журнал. 2021;21(1):47–58. https://doi.org/10.17816/MAJ60528

8. Горбатова ДМ, Жанатаев АК, Немова ЕП, Дурнев АД. Повреждения ДНК в клетках плацент и эмбрионов крыс, подвергнутых воздействию торфяного дыма; антигенотоксический эффект афобазола. Экологическая генетика. 2016;14(2):50–6. https://doi.org/10.17816/ecogen14250-56

9. Соседова ЛМ, Вокина ВА, Титов ЕА, Новиков МА, Тютрина ВА. Оценка безопасности кратковременного воздействия продуктов термодеструкции торфа в сублетальных концентрациях на белых крыс. Токсикологический вестник. 2025;33(1):5–16. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2025-33-1-5-16

10. Соседова ЛМ, Вокина ВА, Новиков МА, Андреева ЕС, Алексеенко АН, Журба ОМ и др. Репродуктивная функция крыс-самцов и двигательная активность их потомства при моделировании пожарных выбросов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;172(10):488–94. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2021-172-10-488-494

11. Соседова ЛМ, Вокина ВА, Панкова АА, Рукавишников ВС. Репродуктивная токсичность дыма лесных пожаров. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2026;180(4):463–9. https://doi.org/10.1007/s10517-026-06658-1

12. Панкова АА, Вокина ВА, Соседова ЛМ, Рукавишников ВС. Воздействие торфяного дыма как фактор риска нарушения постнатального развития. Гигиена и санитария. 2024;103(9):1044–9. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2024-103-9-1044-1049

13. Vokina VA, Sosedova LM, Novikov MA, Titov EA, Andreeva ES, Rukavishnikov VS. Effects of daily peat smoke exposure on present and next generations. Toxics. 2022;10(12):750. https://doi.org/10.3390/toxics10120750

14. Шредер ОВ, Бунятян НД, Горячев ДВ, Сюбаев РД, Енгалычева ГН, Кузнецова АД и др. Математическое прогнозирование эффективности лекарственных средств в доклинических исследованиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):315–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330

15. Vanslette K, Tohme T, Youcef-Toumi K. A general model validation and testing tool. Reliability Engineering & System Safety. 2020;195:106684. https://doi.org/10.1016/j.res.2019.106684

16. Ивашова ДМ, Шредер ОВ, Горячев ДВ. Валидация метода доклинической оценки пользы и риска применения лекарственных средств на основе WoE и IV. Безопасность и риск фармакотерапии. 2025;13(4):440–51. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2025-13-4-440-451

17. Zeng G. A necessary condition for a good binning algorithm in credit scoring. Applied Mathematical Sciences. 2014;8(65):3229–42. https://doi.org/10.12988/ams.2014.44300

18. Mortamais M, Pujol J, van Drooge BL, Macia D, Martinez-Vilavella G, Reynes C, et al. Effect of exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons on basal ganglia and attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in primary school children. Environment International. 2017;105:12–9. https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.04.011

19. Отеллин ВА, Хожай ЛИ, Ордян НЭ. Пренатальные стрессорные воздействия и развивающийся головной мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффекты. СПб.: Десятка; 2007.

20. Дубровская НМ, Васильев ДС, Туманова НЛ, Алексеева ОС, Наливаева НН. Пренатальная гипоксия нарушает обонятельную функцию в постнатальном онтогенезе крыс. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(3):415–27 (In Russ.). https://doi.org/10.31857/S0044467721030035

21. Wang B, Zeng H, Liu J, Sun M. Effects of prenatal hypoxia on nervous system development and related diseases. Frontiers in Neuroscience. 2021;15:755554. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.755554

22. Мирзоян РС, Баласанян МГ, Топчян АВ, Акопян ВП, Ганьшина ТС, Хайлов НА и др. Цереброваскулярные, нейропротекторные и антиаритмические свойства анксиолитика фабомотизола. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022;16(3):65–73. https://doi.org/10.54101/ACEN.2022.3.8

23. Voronin MV, Vakhitova YuV, Tsypysheva IP, Tsypyshev DO, Rybina IV, Kurbanov RD, et al. Involvement of Chaperone Sigma1R in the anxiolytic effect of fabomotizole. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22:5455. https://doi.org/10.3390/ijms22115455

24. Бунеева ОА, Капица ИГ, Завьялова МГ, Калошина СА, Згода ВГ, Медведев АЕ. Отсроченное действие нейропротектора фабомотизола на протеом мозга крыс в ротеноновой модели паркинсонизма. Биомедицинская химия. 2025;71(3):217–26. https://doi.org/10.18097/PBMCR1586

25. McCallister MM, Li Z, Zhang T, Ramesh A, Clark RS, Maguire M, et al. Revealing behavioral learning deficit phenotypes subsequent to in utero exposure to benzo(a)pyrene. Toxicological Sciences. 2016;149(1):42–54. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfv212

26. Patel B, Das SK, Patri M. Neonatal benzo[a]pyrene exposure induces oxidative stress and DNA damage causing neurobehavioural changes during the early adolescence period in rats. Developmental Neuroscience. 2016;38(2):150–62. https://doi.org/10.1159/000446276

27. Das L, Patel B, Patri M. Adolescence benzo[a]pyrene treatment induces learning and memory impairment and anxiolytic like behavioral response altering neuronal morphology of hippocampus in adult male Wistar rats. Toxicology Reports. 2019;6:1104–13. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.10.014

28. Jee SC, Kim M, Kim KS, Kim HS, Sung JS. Protective effects of myricetin on benzo[a]pyrene-induced 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine and BPDE-DNA adduct. Antioxidants. 2020;9(5):446. https://doi.org/10.3390/antiox9050446

29. Stoddard EG, Killinger BJ, Nag SA, Martin J, Corley R, Smith JN, et al. Benzo[a]pyrene induction of glutathione s-transferases: an activity-based protein profiling investigation. Chemical Research in Toxicology. 2019;32(6):1259–67. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.9b00069

30. Nalivaeva NN, Turner AJ, Zhuravin IA. Role of prenatal hypoxia in brain development, cognitive functions, and neurodegeneration. Frontiers in Neuroscience. 2018;12:825. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00825

31. Stratilov V, Potapova S, Safarova D, Tyulkova E, Vetrovoy O. Prenatal hypoxia triggers a glucocorticoid-associated depressive-like phenotype in adult rats, accompanied by reduced anxiety in response to stress. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(11):5756 https://doi.org/10.3390/ijms25115902