Оценка противоопухолевой активности ряда производных 4-аминопиперидина, низкомолекулярных ингибиторов Hsp70, на перевиваемых опухолях мышей

Применение низкомолекулярных агентов, мишенью которых являются молекулярные шапероны Hsp90 и Hsp70, стало основой для целого направления в терапии новообразований. В 2020 г. была проведена сравнительная оценка противоопухолевой активности на моделях in vivo трех производных 4-аминопиперидина ингибиторов Hsp70: N-(2-хлоробензил)-N-этил-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина (№ 1); 4-((метил(1- (2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)амино)метил) бензонитрила (№ 2); N-(2,6-дихлорбензил)-1-(1-(2-(этилтио)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)- N-метилметанамина (№ 3). Целью работы было провести сравнительные испытания эффективности производных 4-аминопиперидина in vivo на перевиваемых опухолях мышей. Противоопухолевую активность исследуемых веществ изучали на моделях лимфоидной лейкемии L1210 и меланомы B16. Субстанции № 2 и 3 продемонстрировали высокую статистически значимую (р = 0,05) активность в случае комбинированной терапии с циклофосфамидом для лейкоза L1210 (увеличение продолжительности жизни — 80–82%) и для меланомы В16 (торможение роста опухоли — 98–99,7%). В случае L1210 вещества № 2 и 3 в комбинации с цитостатиком попали в низшую категорию перспективности «+» для модельных лейкозов животных. В случае В16 вещества № 1–3 в комбинации с цитостатиком попадали либо в низшую категорию перспективности «+», либо в категорию «++» для модельных солидных опухолей животных. Испытанные дозировки субстанций продемонстрировали обещающие результаты лечения в комбинации с циклофосфамидом на перевиваемых опухолях лимфоидной лейкемии L1210 и меланомы B16 мышей. Полученные эффекты подтверждают перспективность применения низкомолекулярных ингибиторов Hsp70 в составе комбинированной химиотерапии в онкологии.

1. Kitano H. Cancer robustness: tumour tactics. Nature. 2003; 426: 125.

2. Taldone T, Kang Y, Patel H, Patel M, Patel P. Heat Shock Protein 70 Inhibitors. 2,5′-Thiodipyrimidines, 5-(Phenylthio)pyrimidines, 2-(Pyridin-3-ylthio)pyrimidines, and 3-(Phenylthio)pyridines as Reversible Binders to an Allosteric Site on Heat Shock Protein 70. J Med Chem. 2014; 57: 1208–24.

3. Kang Y, Taldone T, Patel H, Patel P. Heat Shock Protein 70 Inhibitors. 2,5′-Thiodipyrimidine and 5-(Phenylthio)pyrimidine Acrylamides as Irreversible Binders to an Allosteric Site on Heat Shock Protein 70. J Med Chem. 2014; 57: 1188–207.

4. Zeng Y, Cao R, Zhang T, Li S, Zhong W. Design and synthesis of piperidine derivatives as novel human heat shock protein 70 inhibitors for the treatment of drug-resistant tumors. European Journal of Medicinal Chemistry. 2015; 97: 19–31.

5. Алдобаев В. Н., Презент М. А., Заварзин И.В. Синтез N,N- диалкил-1-(2-алкилтиопиримидин-4-ил)пиперидин-4-аминов — потенциальных ингибиторов белков теплового шока. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018; 11: 1–4.

6. Миронов А. Н., редакторы. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, часть первая. М.: ФГБУ «НЦЭМСП» Минздравсоцразвития России, 2012; с. 640–69.

7. Алдобаев В. Н., Масликов А. А., Еременко Л. А., Мазанова А. А. Расчет критических характеристик распределений общепринятых показателей противоопухолевой терапии ТРО и УПЖ и оценка их значимости на основе моделирования функций плотности распределения. Токсикологический вестник. 2017; 3 (144): 2–7.

8. Софьина З. П., редактор. Первичный отбор противоопухолевых препаратов: методические рекомендации. М.: МЗ СССР, 1980; с. 11–23.

9. Wen W, Liu W, Shao Y, Chen L. VER-155008, a small molecule inhibitor of HSP70 with potent anti-cancer activity on lung cancer cell lines. Exp Biol Med. 2014; 239 (5): 638–45.

10. Yu B, Yang H, Zhang X, Li H. Visualizing and quantifying the effect of the inhibition of HSP70 on breast cancer cells based on laser scanning microscopy. Technol Cancer Res Treat. 2018; 17: 1–7.

11. Tian Y, Xu H, Farooq AA, Nie B, Chen X, et al. Maslinic acid induces autophagy by down-regulating HSPA8 in pancreatic cancer cells. Phytother Res. 2018; 23 (7): 1320–31.

12. Howe MK, Bodoor K, Carlson DA, et al. Identification of an allosteric small-molecule inhibitor selective for the inducible form of heat shock protein 70. Chem Biol. 2014; 21 (12): 1648–59.

13. Wisén S, Bertelsen EB, Thompson AD, et al. Binding of a small molecule at a protein–protein interface regulates the chaperone activity of hsp70–hsp40. ACS Chem Biol. 2010; 5 (6): 611–22.

14. Adam C, Baeurle A, Brodsky JL, et al. The HSP70 modulator MAL3-101 inhibits Merkel cell carcinoma. PLoS One. 2014; 9 (4): e92041.

15. Wright CM, Chovatiya RJ, Jameson NE, et al. Pyrimidinone- peptoid hybrid molecules with distinct effects on molecular chaperone function and cell proliferation. Bioorg Med Chem. 2008; 16 (6): 3291–301.

16. Hwang JH, Kim JY, Cha MR, et al. Etoposide-resistant HT-29 human colon carcinoma cells during glucose deprivation are sensitive to piericidin A, a GRP78 down-regulator. J Cell Physiol. 2008; 215 (1): 243–50.

17. Park HR, Ryoo IJ, Choo SJ, et al. Glucose-deprived HT-29 human colon carcinoma cells are sensitive to verrucosidin as a GRP78 down-regulator. Toxicology. 2007; 229 (3): 253–61.

18. Tran PL, Kim SA, Choi HS, Yoon JH, Ahn SG. Epigallocatechin- 3-gallate suppresses the expression of HSP70 and HSP90 and exhibits anti-tumor activity in vitro and in vivo. BMC Cancer. 2010; 10 (1): 276.

19. Ramya T, Surolia N, Surolia A. 15-Deoxyspergualin inhibits eukaryotic protein synthesis through eIF2α phosphorylation. Biochem J. 2007; 401 (2): 411–20.

20. Koren J, Miyata Y, Kiray J, O'Leary JC, Nguyen L, et al. Rhodacyanine derivative selectively targets cancer cells and overcomes tamoxifen resistance. PLoS One. 2012; 7 (4): e35566.

21. Colvin TA, Gabai VL, Gong J, et al. Hsp70-Bag3 interactions regulate cancer-related signaling networks. Cancer Res. 2014; 74 (17): 4731–40.

22. Li X, Colvin T, Rauch JN, et al. Validation of the Hsp70-Bag3 protein-protein interaction as a potential therapeutic target in cancer. Mol Cancer Ther. 2015; 14 (3): 642–8.

23. Tang X, Tan L, Shi K, et al. Gold nanorods together with HSP inhibitor-VER-155008 micelles for colon cancer mild-temperature photothermal therapy. Acta Pharm Sin. B. 2018; 8 (4): 587–601.

24. Fewell SW, Smith CM, Lyon MA, et al. Small molecule modulators of endogenous and co-chaperone-stimulated Hsp70 ATPase activity. J Biol Chem. 2004; 279 (49): 51131–40.

25. Ermakova SP, Kang BS, Choi BY, et al. (–) — Epigallocatechin gallate overcomes resistance to etoposide-induced cell death bytargeting the molecular chaperone glucose-regulated protein 78. Cancer Res. 2006; 66 (18): 9260–69.

26. Z-p Y, L-j C, L-y F, Tang M-h, G-l Y, et al. Liposomal quercetin efficiently suppresses growth of solid tumors in murine models. Clin Cancer Res. 2006; 12 (10): 3193–99.

27. Ko S-K, Kim J, Na DC, et al. A small molecule inhibitor of ATPase activity of HSP70 induces apoptosis and has antitumor activities. Chem Biol. 2015; 22 (3): 391–403.

28. Park S-H, Baek K-H, Shin I. Subcellular Hsp70 inhibitors promote cancer cell death via different mechanisms. Cell Chem Biol. 2018; 25 (10): 1242–54.

29. Leu J-J, Pimkina J, Pandey P, Murphy ME, George DL. HSP70 inhibition by the small-molecule 2-phenylethynesulfonamide impairs protein clearance pathways in tumor cells. Mol Cancer Res. 2011; 9 (7): 936–47.

30. Zhou Y, Ma J, Zhang J, He L, Gong J, Long C. Pifithrin-μ is efficacious against non-small cell lung cancer via inhibition of heat shock protein 70. Oncol Rep. 2017; 37 (1): 313–22.

31. Wadhwa R, Sugihara T, Yoshida A, et al. Selective toxicity of MKT- 077 to cancer cells is mediated by its binding to the hsp70 family protein mot-2 and reactivation of p53 function. Cancer Res. 2000; 60 (24): 6818–21.

32. Yaglom JA, Wang Y, Li A, et al. Cancer cell responses to Hsp70 inhibitor JG-98: Comparison with Hsp90 inhibitors and finding synergistic drug combinations. Sci Rep. 2018; 8 (1): 3010.

33. Wang AM, Morishima Y, Clapp KM, et al. Inhibition of hsp70 by methylene blue affects signaling protein function and ubiquitination and modulates polyglutamine protein degradation. J Biol Chem. 2010; 285 (21): 15714–23.