Полиморфизм генов контроля интерлейкинов и риск развития опухолевых заболеваний у облученных лиц

Факторы иммунной системы, в том числе секретируемые провоспалительные интерлейкины, обеспечивают противоопухолевый надзор, однако в случае длительного хронического воспаления могут приводить к активации онкогенеза. Полиморфные варианты, располагающиеся в кодирующих и регуляторных областях генов цитокинов, могут влиять на экспрессию гена, стабильность мРНК, структуру и активность белкового продукта, что в свою очередь отражается на клеточном и организменном уровнях. Целью работы было провести поиск связи полиморфных вариантов генов интерлейкинов IL1b (rs1143634), IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874), IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), IL10 (rs1800871) с риском развития онкологических заболеваний, а также проанализировать влияние полиморфных локусов на концентрацию сывороточных интерлейкинов. В исследовании приняли участие 585 человек, подвергшихся хроническому радиационному воздействию. Была выявлена связь полиморфного участка IL4 (rs2070874) с концентрацией сывороточного IL4 у лиц, подвергшихся хроническому низкоинтенсивному радиационному воздействию в диапазоне доз на красный костный мозг (ККМ) от 1,17 до 3507 мГр. Содержание сывороточного IL4 у носителей генотипов C/T и T/T в соответствии с доминантной моделью было статистически значимо ниже, чем у носителей генотипа C/C (р = 0,02). Не выявлено связи полиморфных участков rs1143634, rs2069762, rs2070874, rs1800795, rs4073, rs1800871 с риском развития злокачественных новообразований у облученных лиц.

1. Телетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет. Практическая онкология. 2007; 8 (4): 211–18.

2. Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018; 32 (19–20): 1267–84.

3. Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14 (7): 399–416.

4. Kumari N, Dwarakanath BS, Das A, Bhatt AN. Role of interleukin-6 in cancer progression and therapeutic resistance. Tum our Biol. 2016; 37 (9): 11553–72.

5. Teijeira A, Garasa S, Ochoa MC, Villalba M, Olivera I, Cirella A, et al. IL8, Neutrophils, and NETs in a collusion against cancer immunity and immunotherapy. Clin Cancer Res. 2021; 27 (9): 2383v93.

6. Briukhovetska D, Dörr J, Endres S, Libby P, Dinarello CA, Kobold S. Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021; 21 (8): 481–99.

7. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011, 144: 646–74.

8. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420: 860–7.

9. Lumniczky K, Impens N, Armengol G, Candeias S, Georgakilas AG, Hornhardt S, et al. Low dose ionizing radiation effects on the immune system. Environment International. 2021; 149: 106212.

10. I. Shigematsu C. Kamada Ito N. Effects of A-bomb radiation on the human body. Tokyo: Harwood academic publishers. Bunkodo Co., 1995; 419 s.

11. Hayashi T, Kusunoki Y, Hakoda M, Morishita Y, Kubo Y, Maki M, et al. Radiation dose-dependent increases in inflammatory response markers in A-bomb survivors. International Journal of Radiation Biology. 2003; 79 (2): 129–36.

12. Hayashi T, Morishita Y, Kubo Y, Kusunoki Y, Hayashi I, Kasagi F, et al. Long-term effects of radiation dose on inflammatory markers in atomic bomb survivors. The American Journal of Medicine. 2005; 118 (1): 83–86.

13. Senyuk OF, Kavsan VM, Müller WE, Schröder HC. Long-term effects of low-dose irradiation on human health. Cellular and Molecular Biology. 2002; 48 (4): 393–409.

14. Аклеев А. А. Иммунный статус человека в отдаленном периоде хронического радиационного воздействия. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020; 65 (4): 29–35.

15. Кодинцева Е. А., Аклеев А. А., Блинова Е. А. Цитокиновый профиль лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию, в отдаленные сроки после облучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2021; 61 (5): 506–14.

16. Гордеева Л. А., Мун С. А., Воронина Е. Н., Поленок Е. Г., Магатина А. Д., Титов В. А. и др. Ассоциации полиморфизма в генах цитокинов с риском плоскоклеточного рака легкого у мужчин в зависимости от длительности курения. Экологическая генетика. 2018; 16 (1): 60–69.

17. Shen Y, Liu Y, Liu S, Zhang A. The association between –330T/G polymorphism of interleukin 2 gene and bladder cancer. DNA and Cell Biology. 2012; 31: 983–7.

18. Wei YS, Lan Y, Zhang L, Wang JC. Association of the interleukin-2 polymorphisms with interleukin-2 serum levels and risk of nasopharyngeal carcinoma. DNA and cell biology. 2010; 29 (7): 363–8.

19. Song H, Chen L, Cha Z, Bai J. Interleukin 2 gene polymorphisms are associated with non-Hodgkin lymphoma. DNA Cell Biol. 2012; 31 (7): 1279–84.

20. Jia Y, Xie X, Shi X, Li S. Associations of common IL4 gene polymorphisms with cancer risk: A meta-analysis. Mol Med Rep. 2017; 16 (2): 1927–45.

21. Peng X, Shi J, Sun W, Ruan X, Guo Y, Zhao L, et al. Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget. 2018; 9 (15): 12351–64.

22. Moghimi M, Alireza Dastgheib S, Heiranizadeh N, Zare M, Sheikhpour E, H. Neamatzadeh H. Association of IL-8 ‒251T>A (rs4073) polymorphism with susceptibility to gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on 33 case-control studies. Gastroenterol. 2020; 57 (01): 91–99.

23. Аклеев А. В., Киселев М. Ф., редакторы. Медикобиологические и экологические последствия радиоактивного загрязнения реки Теча. М.: Вторая типография ФУ «Медбиоэкстрем», 2001; 531 с.

24. Дегтева М. О., Напье Б. А., Толстых Е. И., Шишкина Е. А., Бугров Н. Г., Крестинина Л. Ю., и др. Распределение индивидуальных доз в когорте людей, облученных в результате радиоактивного загрязнения реки Течи. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019; 64 (3): 46–53.

25. Bland JM. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000; 320 (7247): 1468.

26. Аклеев А. А., Блинова Е. А., Аклеев А. В. Однонуклеотидные полиморфизмы как биомаркеры отдаленных радиационноиндуцированных изменений системного иммунитета. Патогенез. 2021; 19 (3): 38–49.

27. Jain J, Valge-Archer VE, Rao A. Analysis of the AP-1 sites in the IL-2 promoter. J Immunol. 1992; 148 (4): 1240–50.

28. Hinnebusch AG, Ivanov IP, Sonenberg N. Translational control by 5’-untranslated regions of eukaryotic mRNAs. Science. 2016; 352 (6292): 1413–6.

29. Robert F, Pelletier J. Exploring the impact of single-nucleotide polymorphisms on translation. Front Genet. 2018; 9: 507.

30. Mueller WF, Larsen LS, Garibaldi A, Hatfield GW, Hertel KJ. The Silent Sway of Splicing by Synonymous Substitutions. The Journal of biological chemistry. 2015; 290 (46): 27700–11.