Перспективы применения анализа слезной жидкости в космической медицине

Введение. Усовершенствование методов дистанционного контроля состояния здоровья космонавтов, а также поиск новых неинвазивных биомаркеров метаболической адаптации к условиям микрогравитации являются приоритетными задачами космической медицины.

Цель. Оценка возможности использования анализа отдельных показателей слезной жидкости в космической медицине.

Обсуждение. Выявлен ряд перспектив применения анализа состава слезы человека для определения биомаркеров различных нарушений организма, происходящих в условиях действия факторов космического полета и при их имитации. Приоритетным методом забора слезной жидкости в условиях космического полета является использование фильтровальной бумаги ввиду относительной атравматичности, простоты метода, более легкой пробоподготовки биообразцов для анализа. Установлено, что в нестимулированной слезной жидкости содержатся белки, обладающие антибактериальной активностью: лизоцим, липокалин и секреторный иммуноглобулин А, причем отмечено выраженное повышение концентрации лизоцима в слезной жидкости относительно до- и послеполетных величин. Описаны изменения концентраций натрийуретического пептида, ангиотензина-II, дофамина и α2-макроглобулина в условиях истинной и моделируемой микрогравитации. Обнаружен высокий диагностический потенциал определения уровня D-димера в слезной жидкости при воздействии экстремальных факторов космического полета.

Выводы. На основании анализа данных литературы подчеркивается существенный теоретический потенциал применения количественного определения натрийуретического пептида, D-димера и отдельных компонентов дофаминовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в слезной жидкости для неинвазивной диагностики ассоциированных с факторами космического полета патологических процессов.

1. Газенко ОГ, Григорьев АИ, Наточин ЮВ. Водно-солевой гомеостаз и космический полет. М.: Изд-во АН СССР; 1986.

2. Носков ВБ. Адаптация водно-электролитного метаболизма к условиям космического полета и при его имитации. Физиология человека. 2013;39(5):119. https://doi.org/10.7868/s0131164613050111

3. Поляков ВВ, Носков ВБ. Метаболические исследования в 438-суточном космическом полете. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2005;39(3):9–13. EDN: NYYCEO

4. Ponzini E, Santambrogio C, De Palma A, Mauri P, Tavazzi S, Grandori R. Mass spectrometry-based tear proteomics for noninvasive biomarker discovery. Mass Spectrometry Reviews. 2022;41(5):842–60. https://doi.org/10.1002/mas.21691

5. Jones G, Altman J, Ahmed S, Lee T, Zhi W, Sharma S, Sharma A. Unraveling the Intraday Variations in the Tear Fluid Proteome. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2024;65(3):2. https://doi.org/10.1167/iovs.65.3.2

6. Чеснокова НБ, Павленко ТА, Безнос ОВ, Нодель МР. Слезная жидкость как источник биомаркеров нейродегенеративных процессов в центральной нервной системе. Российский неврологический журнал. 2023; 28(5):5–13. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2023-28-5-5-13

7. Сомов ЕЕ, Бржеский ВВ. Слеза (физиология, методы исследования, клиника). Спб.: Наука, 1994. 156 с.

8. Pieczynski J, Szulc U, Harazna J, Szulc A, Kiewisz J. Tear fluid collection methods: Review of current techniques. European Journal of Ophthalmology. 2021;31(5):2245–51. https://doi.org/10.1177/1120672121998922

9. Van Haeringen N. Clinical biochemistry of tears. Survey of ophthalmology.1981;26(2):84–96. https://doi.org/10.1016/0039-6257(81)90145-4

10. Qin W, Zhao C, Zhang L, Wang T, Gao Y. A Dry Method for Preserving Tear Protein Samples. Biopreserv Biobank. 2017;15(5):417–21. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.06.042

11. Barmada A, Shippy A. Quantifying Sample Collection and Processing Impacts on Fiber-Based Tear Fluid Chemical Analysis. Translational Vision Science & Technology.2020;9(10):23. https://doi.org/10.1167/tvst.9.10.23

12. Suh A, Ong J, Waisberg E, Lee A. Neurostimulation as a technology countermeasure for dry eye syndrome in astronauts. Life Sciences in Space Research. 2024;42:37–9. https://doi.org/10.1016/j.lssr.2024.04.003

13. Lepine M, Zambito O, Sleno L. Targeted Workflow Investigating Variations in the Tear Proteome by Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry. ACS omega. 2023;8(34):31168–77. https://doi.org/10.1021/acsomega.3c03186

14. Shannon A, Adelman S, Hisey E, Potnis S, Rozo V, Yung M, Li J, Murphy C, Thomasy S, Leonard B. Antimicrobial Peptide Expression at the Ocular Surface and Their Therapeutic Use in the Treatment of Microbial Keratitis. Frontiers in Microbiology. 2022;13:857735. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.857735

15. Agha N, Baker F, Kunz H, Spielmann G, Mylabathula P, Rooney B, et al. Salivary antimicrobial proteins and stress biomarkers are elevated during a 6-month mission to the International Space Station. Journal of Applied Physiology. 2020;128(2):264–75. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00560.2019

16. Козлов ИА, Харламова ИЕ. Натрийуретические пептиды: биохимия, физиология, клиническое значение. Общая реаниматология. 2009;5(1):89–97. EDN: KVNFCN

17. Коростышевская ИМ, Максимов ВФ. Где и когда в сердце секретируются натрийуретические пептиды. Онтогенез. 2012;43(3):217. EDN: OXXYNR

18. Maack T. The broad homeostatic role of natriuretic peptides. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2006;50:198–207. https://doi.org/10.1590/s0004-27302006000200006

19. Levin E, Samad M, Malempati S, Restini C. Natriuretic Peptides as Biomarkers: Narrative Review and Considerations in Cardiovascular and Respiratory Dysfunctions. The Yale Journal of Biology and Medicine. 2023;96(1):137–49. https://doi.org/10.59249/NCST6937

20. Vesely D. Natriuretic peptides and acute renal failure. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 2003;285(2):167–77. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00259.2002

21. Fortney S. Development of lower body negative pressure as a countermeasure for orthostatic intolerance.The Journal of Clinical Pharmacology. 1991;31(10):888–92. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1991.tb03644.x

22. Kvetnansky R, Noskov V, Blazicek P, Macho L, Grigoriev A, Goldstein D, Kopin I. New approaches to evaluate sympathoadrenal system activity in experiments on Earth and in space. Acta Astronautica. 1994;34:243–54. https://doi.org/10.1016/0094-5765(94)90261-5

23. Соснин ДЮ, Гаврилова ТВ, Ларин АЭ, Ненашева ОЮ, Кривцов АВ, Черешнева МВ. Концентрация мозгового натрийуретического пептида в слезе и сыворотке крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62(12);719–24. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-12-719-724

24. Omran F, Kyrou I, Osman F, Lim V, Randeva H, Chatha K. Cardiovascular Biomarkers: Lessons of the Past and Prospects for the Future. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(10):5680. https://doi.org/10.3390/ijms23105680

25. Григорьев АИ, Ларина ИМ. Водно-солевой обмен и функции почек у человека при длительной гипокинезии. Нефрология. 2001;5(3):7–18. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2001-5-3-7-18

26. Li X, Fu Y, Tong X, Zhang Y, Shan Y, Xu Y, et al. RAAS in diabetic retinopathy: mechanisms and therapies. Archives of Endocrinology and Metabolism. 2024;68:e230292. https://doi.org/10.20945/2359-4292-2023-0292

27. Пастушкова ЛХ, Доброхотов ИВ, Веселова ОМ, Тийс ИС, Кононихин АС, Новоселова АМ и др. Идентификация белков сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц в «сухой» иммерсии посредством изучения протеомного профиля мочи. Физиология человека. 2014;40(3):109. https://doi.org/10.7868/S0131164614030126

28. Pakharukova NA, Pastushkova LKh, Larina IM, Grigoriev AI. Changes of human serum proteome profile during 7-day “dry” immersion. Acta Astronautica. 2011;68(9–10):1523–28. https://doi.org/10.1016/j.actaastro.2009.10.014

29. Ларина ИМ, Попова ИА, Михайлов ВМ, Буравкова ЛБ. Гормональные механизмы обеспечения мышечной работы во время длительной антиортостатической гипокинезии. Физиология человека. 1999;25(3):117–24.

30. Choudhary R, Kapoor M, Singh A, Bodakhe S. Therapeutic targets of renin-angiotensin system in ocular disorders. Journal of current ophthalmology. 2017;29(1):7–16. https://doi.org/10.1016/j.joco.2016.09.009

31. Нероев ВВ, Чеснокова НБ, Охоцимская ТД, Павленко ТА., Безнос ОВ, Фадеева ВА и др. Определение ангиотензина II в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с диабетической ретинопатией. Таврический медико-биологический вестник. 2019;22(3):32–6. EDN: UGELFP

32. Reschke M, Clement G. Vestibular and sensorimotor dysfunction during space flight. Current Pathobiology Reports. 2018;6:177–83. https://doi.org/10.1007/s40139-018-0173-y

33. Seidler R, Mao X, Tays G, Wang T, Eulenburg P. Effects of space-flight on the brain. The Lancet Neurology. 2024; 23(8):826–35. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00224-2

34. Цыбко АС, Ильчибаева ТВ, Попова НК. Влияние космического полета на экспрессию генов в головном мозге экспериментальных животных. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016;20(2):172–9. https://doi.org/10.18699/VJ16.134

35. Ji W, Kang H, Song S, Jun W, Han K, Kim T, et al. The Dopaminergic Neuronal System Regulates the Inflammatory Status of Mouse Lacrimal Glands in Dry Eye Disease. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2021;62(4):14. https://doi.org/10.1167/iovs.62.4.14

36. Sharma N, Acharya S, Nair A, Matalia J, Shetty R, Ghosh A. Dopamine levels in human tear fluid. Indian Journal of Ophthalmology. 2019;67(1):38–41. https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_568_18

37. Larina O, Bekker A. Study of individual patterns of blood protein control during simulation of microgravity effects on humans. Human Physiology. 2012;38(7):753–6. https://doi.org/10.1134/S0362119712070110

38. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. New England Journal of Medicine. 2023;388(5):439–52. https://doi.org/10.1056/NEJMra2206346

39. Ларина ОН, Беккер АМ. Влияние условий сухой иммерсии на содержание в крови человека глобулиновых белков острой фазы. Вестник восстановительной медицины. 2008;6:29–31. EDN: MUOEGN

40. Ларина ОН, Беккер АМ, Тюрмин-Кузьмин АЮ. Ответ острой фазы в экспериментах с моделированием воздействия невесомости. Интегративная физиология. 2023;4(2):187. https://doi.org/10.33910/2687-1270-2023-4-2-187-197

41. Zhang Y, Wei X, Browning S, Scuderi G, Hanna L, Wei L. Targeted designed variants of alpha-2-macroglobulin (A2M) attenuate cartilage degeneration in a rat model of osteoarthritis induced by anterior cruciate ligament transection. Arthritis Research and Therapy. 2017;19:1–11. https://doi.org/10.1186/s13075-017-1363-4

42. Sathe S, Sakata M, Beaton A, Sack R. Identification, origins and the diurnal role of the principal serine protease inhibitors in human tear fluid. Current eye research. 1998;17(4):348–62. https://doi.org/10.1080/02713689808951215

43. Bogdanov V, Kim A, Nodel M, Pavlenko T, Pavlova E, Blokhin V, et al. A Pilot Study of Changes in the Level of Catecholamines and the Activity of α-2-Macroglobulin in the Tear Fluid of Patients with Parkinsons Disease and Parkinsonian Mice. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(9):4736. https://doi.org/10.3390/ijms22094736

44. Иванов АП, Гончаров ИБ, Репенкова ЛГ. Изменения реологических показателей крови и гемодинамики в условиях 14-суточной антиортостатической гипокинезии. Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1990;24(4):30.

45. Атьков ОЮ, Бедненко АС. Гипокинезия, невесомость: клинические и физиологические аспекты. М.: Наука, 1989. 304 c.

46. Marshall-Goebel K, Laurie S, Alferova I, Arbeille P, Aunon-Chancellor S, Ebert D, et al. Assessment of Jugular Venous Blood Flow Stasis and Thrombosis During Spaceflight. JAMA Network Open. 2019;2:e1915011. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.15011

47. Tayal D, Jain P, Goswami B. D-dimer – a multifaceted molecule. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. 2024;45(2):75–84. https://doi.org/10.1515/hmbci-2022-0093

48. Найдич ВИ. Основные результаты научных исследований в области радиобиологии за 2018 год. Радиационная биология. Радиоэкология. 2019;59(4):431–46. https://doi.org/10.1134/S086980311904009X

49. Кузичкин ДС, Маркин АА, Журавлева ОА, Кривицина ЗА, Вострикова ЛВ, Заболотская ИВ и др. Влияние суммарной продолжительности и количества совершенных космических полетов на систему плазменного гемостаза человека. Физиология человека. 2019;45(6):133–6.

50. Муха АЛ, Маркова ОА. О клиническом значении определения некоторых гемостатических показателей в слезной жидкости больных с сосудистыми заболеваниями сетчатки. Вестник офтальмологии. 1994;1:19–20.

51. Мошетова ЛК, Косырев АБ, Цихончук ТВ, Яровая ГА, Туркина КИ, Нешкова ЕА. Оценка региональной фибринолитической активности слезной жидкости путем определения уровня D-димера у пациентов с окклюзией ретинальных вен. Офтальмологические ведомости. 2016;9(4):18–29. https://doi.org/10.17816/OV9418-29

52. Ong J, Tarver W, Brunstetter T, Mader T, Gibson C, Mason S, Lee A. Spaceflight associated neuro-ocular syndrome: proposed pathogenesis, terrestrial analogues, and emerging countermeasures. British Journal of Ophthalmology. 2023;107(7):895–900. https://doi.org/10.1136/bjo-2022-322892

53. Willcox M, Argueso P, Georgiev G, Holopainen J, Laurie G, Millar T, et al. TFOS DEWS II Tear Film Report. The ocular surface. 2017;15(3):366–403. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2017.03.006

54. Botelho S, Goldstein A, Rosenlund M. Tear sodium, potassium, chloride, and calcium at various flow rates: children with cystic fibrosis and unaffected siblings with and without corneal staining. The Journal of Pediatrics. 1973;83(4):601–6. https://doi.org/10.1016/s0022-3476(73)80221-5

55. Stern M, Gao J, Siemasko K, Beuerman R, Pflugfelder S. The role of the lacrimal functional unit in the pathophysiology of dry eye. Experimental eye research. 2004;78(3):409–6. https://doi.org/10.1016/j.exer.2003.09.003

56. Eyal S. How do the pharmacokinetics of drugs change in astronauts in space. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2020;16(5):353–6. https://doi.org/10.1080/17425255.2020.1746763

57. Seoane-Viano I, Ong J, Basit A, Goyanes A. To infinity and beyond: Strategies for fabricating medicines in outer space. International Journal of Pharmaceutics. 2022;4:100121. https://doi.org/10.1016/j.ijpx.2022.100121

58. Ponzini E. Tear biomarkers. Advances in Clinical Chemistry. 2024;120:69–115. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2024.03.002

59. Loescher M, Seiz C, Hurst J, Schnichels S. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye. Pharmaceutics. 2022;14(1):134. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14010134