Безопасность и эффективность терапии первичной гипероксалурии 1-го типа с использованием малых интерферирующих РНК-агентов (лумасиран): систематический обзор

Введение. Первичная гипероксалурия 1-го типа (ПГ1) — наследственное заболевание, вызывающее избыточную выработку оксалатов в печени, что приводит к гипероксалурии, образованию камней в почках, нефрокальцинозу и прогрессирующему повреждению почек. В основе ПГ1 лежат мутации гена AGXT, в то время как 2-й и 3-й типы гипероксалурии вызваны мутациями GRHPR и HOGA1 соответственно. Лумасиран, препарат на основе РНК-интерференции (RNAi), воздействует на ген HAO1 (оксидаза гидроксикислот 1) и снижает уровень гликолатоксидазы, что приводит к снижению выработки оксалатов печенью.

Цель. Оценка эффективности, безопасности и особенностей клинического применения лумасирана у взрослых и детей с генетически подтвержденной первичной гипероксалурией 1-го типа.

Материалы и методы. Систематический обзор проведен согласно критериям PRISMA 2020; выполнен поиск в четырех базах данных (PubMed, Scopus, Web of Science и EMBASE). Отобраны исследования о применении лумасирана у детей или взрослых пациентов с генетически подтвержденной первичной гипероксалурией 1-го типа. Качество и риск системной ошибки оценивали с помощью инструментов критического анализа JBI (Института Джоанны Бриггс). В работу включено 11 исследований (2 рандомизированных контролируемых исследования, 2 проспективных несравнительных исследования с одной группой, 1 серия случаев (с участием 5 пациентов) и 6 индивидуальных отчетов о клинических случаях с участием детей и взрослых).

Обсуждение. Установлено, что применение лумасирана способствовало снижению уровней оксалатов в моче (UOx) (примерно на 60–75%) и оксалатов плазмы крови (POx) (примерно на 30–60%). У пациентов разного возраста, от младенцев до взрослых, значительно стабилизировалась или улучшалась функция почек и снижалось прогрессирование нефрокальциноза. Лумасиран продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, при этом наиболее частыми побочными эффектами были слабые реакции в месте инъекции и серьезных проблем, требующих прекращения лечения, не возникало.

Выводы. Подавляя экспрессию гликолатоксидазы, лумасиран неизменно демонстрировал выраженную эффективность в снижении уровня оксалатов, однако есть различия в терапевтических подходах применения препарата у взрослых пациентов и младенцев, а также различные эффекты от воздействия в зависимости от исходной ренальной функции и режимов дозирования. Как у детей, так и у взрослых наблюдали значительное улучшение и нормализацию почечной функции, но младенцам и пациентам с прогрессирующей хронической болезнью почек требовалась корректировка дозы; в исследованиях также продемонстрирована большая вариабельность в значениях ренальных показателей и особенно в отношении прогрессирования нефрокальциноза. Хотя необходимы дополнительные крупномасштабные долгосрочные исследования, наши результаты показывают, что лумасиран может замедлять прогрессирование заболевания почек и потенциально снижать или отсрочить необходимость в трансплантации почек при ПГ1.

1. Huang Y, Zhu W, Zhou J, Huang Q, Zeng G. Navigating the Evolving Landscape of Primary Hyperoxaluria: Traditional Management Defied by the Rise of Novel Molecular Drugs. Biomolecules. 2024;14(5):511. https://doi.org/10.3390/biom14050511

2. Cellini B. A molecular journey on the pathogenesis of primary hyperoxaluria. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2024;33(4):398–404. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000987

3. Demoulin N, Aydin S, Gillion V, Morelle J, Jadoul M. Pathophysiology and Management of Hyperoxaluria and Oxalate Nephropathy: A Review. American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 2022;79(5):717–27. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.07.018

4. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, Danpure CJ, Daudon M, De Marchi M, et al. Primary hyperoxaluria Type 1: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association — European Renal Association. 2012;27(5):1729–36. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs078

5. Amoroso A, Pirulli D, Florian F, Puzzer D, Boniotto M, Crovella S, et al. AGXT gene mutations and their influence on clinical heterogeneity of type 1 primary hyperoxaluria. JASN. 2001;12(10):2072–9. https://doi.org/10.1681/ASN.V12102072

6. Hoppe B. An update on primary hyperoxaluria. Nature reviews. Nephrology. 2012;8(8):467–75. https://doi.org/10.1038/nrneph.2012.113

7. Devresse A, Cochat P, Godefroid N, Kanaan N. Transplantation for Primary Hyperoxaluria Type 1: Designing New Strategies in the Era of Promising Therapeutic Perspectives. Kidney International Reports. 2020;5(12):2136–45. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.022

8. Gupta A, Somers MJG, Baum MA. Treatment of primary hyperoxaluria type 1. Clinical Kidney Journal. 2022;15(Suppl. 1):i9–13. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab232

9. Scott LJ, Keam SJ. Lumasiran: First Approval. Drugs. 2021;81(2):277–82. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01463-0

10. Hu B, Zhong L, Weng Y, Peng L, Huang Y, Zhao Y, et al. Therapeutic siRNA: state of the art. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2020;5(1):101. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0207-x

11. D’Ambrosio V, Ferraro PM. Lumasiran in the Management of Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1: From Bench to Bedside. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease. 2022;15:197–206. https://doi.org:10.2147/IJNRD.S293682

12. Hulton SA. Lumasiran: expanding the treatment options for patients with primary hyperoxaluria type 1. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2021;9(7–10):189–98. https://doi.org/10.1080/21678707.2021.2003779

13. Michael M, Groothoff JW, Shasha-Lavsky H, Lieske JC, Frishberg Y, Simkova E, et al. Lumasiran for Advanced Primary Hyperoxaluria Type 1: Phase 3 ILLUMINATE-C Trial. American Journal of Kidney Disease. 2023;81(2):145–55.e1. https://doi.org:10.1053/j.ajkd.2022.05.012

14. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, Koren MJ, O’Riordan WD, Cochat P, et al. ILLUMINATE-A Collaborators. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. The New England Journal of Medicine. 2021;384(13):1216–26. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021712

15. Hulton SA, Groothoff JW, Frishberg Y, Koren MJ, Overcash JS, Sellier-Leclerc AL, et al. Randomized Clinical Trial on the Long-Term Efficacy and Safety of Lumasiran in Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1. Kidney International Reports. 2022;7(3):494–506. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.12.001

16. Méaux MN, Sellier-Leclerc AL, Acquaviva-Bourdain C, Harambat J, Allard L, Bacchetta J. The effect of lumasiran therapy for primary hyperoxaluria type 1 in small infants. Pediatric Nephrology. 2022;37(4):907–11. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05393-1

17. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71

18. Frishberg Y, Deschenes G, Groothoff JW, Hulton SA, Magen D, Harambat J, et al. Phase 1/2 Study of Lumasiran for Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1: A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2021;16(7):1025–36. https://doi.org/10.2215/CJN.14730920

19. Sas DJ, Magen D, Hayes W, Shasha-Lavsky H, Michael M, Schulte I, et al. Phase 3 trial of lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: A new RNAi therapeutic in infants and young children. Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics. 2022;24(3):654–62. https://doi.org/10.1016/j.gim.2021.10.024

20. Aldabek K, Grossman OK, Al-Omar O, Fox JA, Moritz ML. Infantile Primary Hyperoxaluria Type 1 Treated With Lumasiran in Twin Males. Cureus. 2022;14(1):e21673. https://doi.org/10.7759/cureus.21673

21. Lombardi Y, Isnard P, Chavarot N, Chauvet S, Martinez F, Thervet É, et al. Stiripentol and Lumasiran as a Rescue Therapy for Oxalate Nephropathy Recurrence After Kidney Transplantation in an Adult Patient With Primary Hyperoxaluria Type 1. American Journal of Kidney Diseases. 2023;82(1):113–6.10. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2022.12.005

22. Sellier-Leclerc AL, Metry E, Clave S, Perrin P, Acquaviva-Bourdain C, Levi C, et al. Isolated kidney transplantation under lumasiran therapy in primary hyperoxaluria type 1: a report of five cases. Nephrology Dialysis Transplantation. 2023;38(2):517–21. https://doi.org/10.1093/ndt/gfac295

23. Chiodini B, Tram N, Adams B, Hennaut E, Lolin K, Ismaili K. Case Report: Sustained Efficacy of Lumasiran at 18 Months in Primary Hyperoxaluria Type 1. Frontiers in Pediatrics. 2021;9:791616. https://doi.org/10.3389/fped.2021.791616

24. Joher N, Moktefi A, Grimbert P, Pagot E, Jouan N, El Karoui K, et al. Early post-transplant recurrence of oxalate nephropathy in a patient with primary hyperoxaluria type 1, despite pretransplant lumasiran therapy. Kidney International. 2022;101(1):185–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.10.022

25. Poyah P, Bergman J, Geldenhuys L, Wright G, Walsh NM, Hull P, et al. Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1) Presenting With End-Stage Kidney Disease and Cutaneous Manifestations in Adulthood: A Case Report. Canadian Journal of Kidney Health Diseases. 2021;8. https://doi.org/10.1177/20543581211058931

26. Garrelfs S, Frishberg Y, Hulton S, Koren M, O’Riordan W, Cochat P, et al. LB002 ILLUMINATE-A, a phase 3 study of lumasiran, an investigational RNAI therapeutic, in children and adults with primary hyperoxaluria type 1 (PH1). Nephrology Dialysis Transplantation. 2020;35(Supplement 3):gfaa146. LB002. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa146.LB002