Механизмы потенцирования тепловым стрессом летального действия фентанила на крыс

Введение. Доклиническое изучение безопасности наркотических анальгетиков проводят при температуре воздуха 20–24 °С, но их применение возможно и при иной температуре. Ранее показано потенцирование тепловым стрессом летального и наркотического действия фентанила на крыс, однако механизмы этого феномена неизвестны.

Цель. Проверка гипотез о механизмах повышения токсичности фентанила для крыс в условиях теплового стресса.

Материалы и методы. Исследование проведено на беспородных самцах крыс-альбиносов массой 191–210 г. Изучали влияние внутривенного введения фентанила в дозе 200 мкг/кг и (или) сорокаминутного пребывания при температуре воздуха 40 °С на температуру и массу тела, влагосодержание и массу головного мозга, содержание глутамина в ткани мозга, биохимические показатели крови из a. carotis communis и v. jugularis interna крыс, потребление кислорода гомогенатами их головного мозга. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения OriginPro.

Результаты. Введение фентанила вызывало опистотонус, кому, брадипноэ и цианоз глазного дна. Летальность за 40 мин после введения фентанила составляла 0–9% при температуре воздуха 22 °С и 68–71% при температуре воздуха 40 °С. Ректальная температура у выживших крыс по извлечении из термокамеры была повышена до 42,9 °С, относительная масса свежеизвлеченного и высушенного до постоянной массы головного мозга — на 7,4 и 7,2% соответственно, содержание глутамина в его ткани — на 46%; в плазме крови повышалась концентрация аммиака в 2,0–2,2 раза, креатинина — в 2,1–2,3 раза и лактата — в 1,5–1,6 раза. Без введения фентанила летальность крыс в термокамере отсутствовала, ректальная температура повышалась до 42,7 °С, относительная масса свежеизвлеченного головного мозга — на 6,1% и сухого — на 8,9%, содержание в нем глутамина — на 43%, уровень в плазме крови креатинина — в 2,2–2,4 раза и лактата — на 25–45%. Без теплового стресса фентанил лишь повышал в 1,6–1,8 раза концентрацию креатинина в плазме крови. Артериовенозный градиент концентрации аммиака в плазме крови у всех животных был положительным. Потребление кислорода гомогенатами головного мозга снижалось на 10% при изолированном тепловом стрессе и повышалось на 7% при тепловом стрессе на фоне введения фентанила.

Выводы. Гипоксемия, лактацидемия и гипераммониемия были необходимыми условиями отягощающего влияния теплового стресса на острую интоксикацию фентанилом у крыс. Необратимое термическое повреждение биотканей, обезвоживание организма, отек, набухание, гиперемия головного мозга или накопление в нем глутамина не являлись такими условиями.

1. Ивницкий ЮЮ, Вакуненкова ОА, Головко АИ, Лапина НВ, Рейнюк ВЛ. Влияние общего перегревания и местного охлаждения на переносимость фентанила крысами. Медицина экстремальных ситуаций. 2025;27(4):475–82. https://doi.org/10.47183/mes.2025-311

2. Whitehead TP, Whittaker SR. A method for the determination of glutamine in cerebrospinal fluid and the results in hepatic coma. Journal of Clinical Pathology. 1955;8:81–4. https://doi.org/10.1136/jcp.8.1.81

3. Умбрейт ВВ, Буррис РХ, Штауффер ДжФ. Манометрические методы изучения тканевого обмена. М.: Издательство иностранной литературы; 1951.

4. Cordoba J, Gottstein J, Blei AT. Glutamine, myo-inositol, and organic osmolytes after porto-caval anastomosis in rat: implications for ammonia-induced brain edema. Hepatology. 1996;24(4):919–23. https://doi.org/10.1002/hep.510240427

5. Canfield JR, Sprague JE. Influence of carbon side chain length on the in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamics characteristics of illicitly manufactured fentanyls. Drug Testing and Analysis. 2024;16(10):1113–21. https://doi.org/10.1002/dta.3636

6. Yarmolenko PS, Moon EJ, London C, Manzoor A, Hochman DW, Viglianti L, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update. International Journal of Hyperthermia. 2011;27(4):320–43. https://doi.org/10.3109/02656736.2010.534527

7. Иванов КП. Гипоксия мозга и гибель нейронов вследствие нарушения микроциркуляции в мозге и регионарного мозгового кровообращения. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2010;9(2):5–17. EDN: MUHMVH

8. Косенко ЕА, Каминский ЮГ. Клеточные механизмы токсичности аммиака. М.: Издательство ЛКИ; 2008.

9. Осипов АП, Ибишов ДФ, Расторгуева СЛ. Физиология кровообращения и лимфообращения. Пермь: ИПЦ «Прокростъ»; 2022.

10. Tashlitsky VN, Artiukhov AV, Fedorova NV, Sukonnikov MA, Ksenofontov AL, Bunik VI, et al. Analysis of content of 2-oxoacids in rat brain extracts using high-performance liquid chromatography. Biochemistry (Moscow). 2022;87(4):356–65. https://doi.org/10.1134/s0006297922040058

11. Ott P, Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metabolic Brain Disease. 2014;29(4):901–11. https://doi.org/10.1007/s11011-014-9494-7

12. Ommati M, Mobasheri A, Hossein N, Rezaei M, Alidaee S, Arjmand A, et al. Low-dose ketamine improves animals’ locomotor activity and decreases brain oxidative stress and inflammation in ammonia-induced neurotoxicity. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2023;37(11):e23468. https://doi.org/10.1002/jbt.23468

13. Kenneth S. Hypoxia and ammonia toxicity. American Journal of Physiology. 1960;199:1105–8. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1960.199.6.1105

14. Podosynovickova NP, Schäfer TV, Rejniuk VL, Ivnitsky JuJu. Effect of hypoxia on sodium and ammonium acetate toxicity for Daphnia. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;149(6):712–3. https://doi.org/10.1007/s10517-010-1032-y

15. Pamenter M, Dzal Y, Thompson W, Milsom W. Do naked mole rats accumulate a metabolic acidosis or an oxygen debt in severe hypoxia? Journal of Experimental Biology. 2019;222(Pt 3):jeb191197.

16. Semenov DG, Belyakov AV, Rybnikova EA. Experimental modeling of damaging and protective hypoxia of the mammalian brain. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58:2021–34. https://doi.org/10.1134/S0022093022060291

17. Judenherc-Haouzi A, Lewis T, Reinhardt A, Haouzi P. Life-threatening fentanyl overdose beyond medullary depression in breathing. American Journal of Physiology. 2025;328(3):R408–21. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00238.2024

18. Lu S, Wei F, Li G. The evolution of the concept of stress and the framework of the stress system. Cell Stress. 2021;5(6):76–85. https://doi.org/10.15698/cst2021.06.250

19. Lee BJ, Russell SL, Meade RD, McCormick JJ, King KE, Kenny GP. Markers of enterocyte damage, microbial translocation, and systemic inflammation following 9 h of heat exposure in young and older adults. Applied Physiology, Nutrition and Metabolism. 2024;49(9):1241–51. https://doi.org/10.1139/apnm-2024-0094