Модели машинного обучения для стратификации тяжести черепно-мозговой травмы на основе временной динамики интерлейкина-6

ВВЕДЕНИЕ

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) представляет собой глобальную медицинскую и социально-экономическую проблему, ежегодно становясь причиной инвалидизации и преждевременной смертности у миллионов пациентов. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, до 69 млн человек в год переносят ЧМТ различной степени тяжести, при этом большинство случаев приходится на трудоспособное население в возрасте 15–44 года. Диагностика и стратификация ЧМТ остаются клинически сложными задачами, особенно в условиях отсутствия очевидных нейровизуализационных изменений и вариабельной клинической картины в подостром и промежуточном периодах [1–3].

В настоящее время в отечественной нейротравматологии биохимические маркеры не используются для диагностики. В соответствии с клиническими рекомендациями^1,2 диагностика ЧМТ основана на оценке уровня сознания по шкале комы Глазго (ШКГ) и данных компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Однако использование визуальных методов диагностики является дорогостоящим и не всегда доступным, поскольку требует посещения пациентами специализированных центров, а существующие шкалы клинической оценки, включая ШКГ, обладают ограниченной чувствительностью к скрытым повреждениям нейрональной ткани.

В связи с этим возрастает интерес к объективным лабораторным маркерам, способным отразить молекулярные и клеточные процессы, лежащие в основе нейротравмы. В числе таких биомаркеров особое внимание уделяется интерлейкину-6 (ИЛ-6) — провоспалительному цитокину, играющему ключевую роль в патогенезе нейровоспаления и активации каскадов вторичного повреждения [4][5]. В некоторых исследованиях представлены данные о том, что уровни ИЛ-6 в плазме крови коррелируют с тяжестью ЧМТ, развитием отека мозга и исходами заболевания, особенно в первые 24 ч после травмы [6–8]. Исследование G. Hergenroeder и соавт. является одной из первых работ, в которой показана корреляция между уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и тяжестью ЧМТ [9]. Несмотря на то что ранние исследования не использовали инструменты машинного обучения, они заложили основу для включения ИЛ-6 в прогностические модели тяжести и исхода ЧМТ [9].

Однако клиническое применение ИЛ-6 в качестве стратификационного инструмента требует учета его временной динамики во взаимодействии с другими параметрами [9][10]. В этом контексте методы машинного обучения предоставляют уникальные возможности для построения высокоточных прогностических моделей, способных выявлять нелинейные зависимости и определять значимость отдельных временных точек. В частности, использование градиентного бустинга (XGBoost) и рекуррентных нейросетей (LSTM), адаптированных под анализ временных биомаркеров, позволяет не только повысить диагностическую точность, но и обеспечить интерпретируемость решений за счет применения SHAP-анализа (анализ важности признаков на основе SHAP) [11–13].

В настоящем исследовании рассматривается разработка и валидация моделей машинного обучения для стратификации тяжести ЧМТ на основе серийных измерений ИЛ-6, с акцентом на их прогностическую значимость и возможность клинической интеграции в алгоритмы ранней диагностики.

Цель исследования — разработать и интерпретировать модель машинного обучения для стратификации степени тяжести ЧМТ на основе временной динамики концентраций ИЛ-6 в плазме крови.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и популяция

Настоящее исследование представляет собой проспективное когортное наблюдение, проведенное с целью изучения динамики воспалительного биомаркера ИЛ-6 и его роли в стратификации тяжести ЧМТ на ранних этапах после травматического воздействия. В исследование были включены 89 мужчин-спортсменов, активно занимающихся контактными видами спорта (смешанные единоборства и кудо), средний возраст 28,7 ± 5,3 года. Критериями включения являлись наличие черепно-мозговой травмы, подтвержденной клинически и анамнестически, отсутствие сопутствующей соматической патологии, а также письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Стратификация участников проведена в соответствии с клинической степенью тяжести ЧМТ, в результате чего были сформированы три исследовательские группы: группа с сотрясением мозга (n = 43), группа с ушибом мозга легкой степени (n = 35) и группа с ушибом мозга средней степени (n = 11). Классификация базировалась на ШКГ, длительности потери сознания и наличии очаговой неврологической симптоматики.

Сбор и анализ биологических образцов

Забор венозной крови для последующего анализа уровня биомаркера ИЛ-6 осуществлялся из локтевой вены в вакуумные пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (K₂EDTA) в качестве антикоагулянта (VACUETTE^® K₂EDTA, Greiner Bio-One, Австрия) через 3, 6, 12 и 24 ч (t3, t6, t12 и t24) после травматического события. Образцы крови обрабатывали в соответствии с протоколами центрифугирования (3000 g, 10 мин, 4 °C) с последующим аликвотированием плазмы и хранением при температуре -80 °C до момента анализа.

Концентрации ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием сертифицированных диагностических наборов (Accquant^® HS-IL-6 ELISA, FineTest, Китай), произведенных в соответствии с требованиями ISO 13485:2016. Лабораторная аналитика проведена в аккредитованной лаборатории, соответствующей критериям ГОСТ ISO 15189:2015. Калибровочные кривые строили на основе стандартных образцов, а контроль качества обеспечивался включением внутренних и внешних стандартов, что гарантировало межсерийную вариабельность менее 10%.

Каждое значение ИЛ-6 было закодировано в виде временного профиля, что позволяло использовать динамические характеристики биомаркера в последующем моделировании. Отсутствующие значения были оценены на предмет механизма пропуска и обработаны с применением алгоритмов множественной импутации. Полный массив данных был нормализован перед подачей на вход моделей машинного обучения.

Определение конечных точек

Основной клинической переменной эффективности/исхода (dependent variable) в модели стратификации являлась степень тяжести черепно-мозговой травмы, определенная на основании совокупности клинических критериев, включая баллы по ШКГ, наличие и длительность потери сознания, ретроградной амнезии, а также выраженность очаговой неврологической симптоматики. Участники были распределены по трем диагностическим категориям: сотрясение мозга, ушиб мозга легкой степени тяжести и ушиб мозга средней степени тяжести. Классификация степени тяжести травмы проведена в условиях неврологического стационара по стандартизированным диагностическим протоколам.

Для целей анализа категориальный исход был перекодирован в бинарную переменную: «нетяжелая ЧМТ» (сотрясение + ушиб мозга легкой степени тяжести) против «тяжелая ЧМТ» (ушиб мозга средней степени тяжести) с последующей валидацией границ на основе модели прогностической чувствительности.

Инструменты машинного обучения

В целях реализации прогностического инструмента стратификации степени тяжести ЧМТ на основе временных концентраций ИЛ-6 была применена комбинация алгоритмов машинного обучения. Первичная модель была построена с использованием XGBoost (Extreme Gradient Boosting) на табличных данных, включающих значения ИЛ-6 в четыре временные точки (3, 6, 12 и 24 ч после травмы). Гиперпараметры модели оптимизировали посредством 5-кратной перекрестной валидации.

Для оценки интерпретируемости модели применялся метод SHAP (SHapley Additive exPlanations), что позволило количественно определить вклад каждого временного признака ИЛ-6 в итоговую классификацию. Наибольшую значимость в прогнозе тяжелого течения ЧМТ продемонстрировали уровни ИЛ-6 через 6 и 12 ч после травмы (SHAP-value ≥ 0,37), что коррелировало с фазой системного воспалительного ответа.

Дополнительно была построена рекуррентная нейронная сеть типа LSTM (Long Short-Term Memory) для анализа временных последовательностей ИЛ-6 (t3–t24) с целью моделирования паттернов динамики биомаркера и прогнозирования исхода. Входной тензор имел форму [ n, 4, 1], где n — число пациентов. Модель обучалась по схеме supervised classification, используя стратифицированное разбиение выборки на обучающую и тестовую части в соотношении 80:20. Критериями эффективности модели служили точность (accuracy), F1-мера и площадь под ROC-кривой. Для валидации моделей также применялась матрица ошибок с расчетом чувствительности и специфичности.

Использованные в работе методы машинного обучения расширяют и дополняют возможности классических статистических инструментов. Классические инструменты (Краскела – Уоллиса, Манна – Уитни и ROC-анализ) применяли для выявления межгрупповых отличий, оценки диагностической значимости отдельных параметров, в то время как алгоритмы машинного обучения (XGBoost, LSTM и SHAP) ориентированы на построение точных прогностических моделей для индивидуального пациента, выявление сложных нелинейных зависимостей и временных паттернов анализируемых параметров, которые невозможно выявить с применением классических статистических моделей. Для интерпретации результатов машинного обучения использовался метод SHAP, который обеспечивает более глубокую и наглядную интерпретацию вклада предикторов по сравнению со стандартными коэффициентами регрессии. Комбинация статистических подходов позволила выявить значимые различия и диагностическую ценность маркеров и обеспечила точный персонализированный прогноз исхода.

Статистический анализ

Все количественные данные были проверены на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро – Уилка. Поскольку выявлено отклонение распределения от нормального (p ≤ 0,05), то для оценки различий между группами применяли непараметрические методы: критерий Краскела – Уоллиса для сравнения нескольких групп и критерий Манна – Уитни с поправкой Бонферрони для парных сравнений. Для оценки силы связи между переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r_s).

Диагностическую точность биомаркеров ИЛ-6 оценивали с помощью анализа площади под кривой (ROC-анализ). Для расчета чувствительности, специ­фичности и индекса Юдена (J = Se + Sp – 1, где Se — чувствительность, Sp — специфичность) использовали значения, соответствующие оптимальному пороговому критерию, определенному по критерию максимального значения индекса Юдена. Надежность различий между ROC-кривыми оценивали по тесту ДеЛонга. Интерпретацию AUC проводили в соответствии с рекомендациями по измерению точности диагностических систем [14]: AUC 0,7–0,8 — удовлетворительная точность; 0,8–0,9 — высокая; >0,9 — отличная.

Для построения модели стратификации степени тяжести черепно-мозговой травмы применяли градиентный бустинг XGBoost (eXtreme Gradient Boosting). Обучающую и тестовую выборки формировали в соотношении 70:30 с сохранением стратификации (стратифицированным разбиением) для обеспечения сбалансированного представления классов. Подбор гиперпараметров модели осуществляли с помощью стратифицированной 5-кратной перекрестной проверки (stratified 5-fold cross-validation), при которой обучающая выборка последовательно была распределена на 5 равных подвыборок с сохранением пропорций классов в каждой. На каждой итерации 4 подвыборки использовали для обучения модели, а 1 подвыборку — для оценки качества. Оптимизацию гиперпараметров проводили по критерию минимизации логарифмической потери (log-loss). Качество итоговой модели оценивали на тестовой выборке по следующим метрикам: площадь под ROC-кривой (AUC-ROC), точность (precision), полнота (recall) и F1-мера (F1-score). Интерпретацию вклада признаков в прогнозы модели осуществляли методом SHAP (SHapley Additive exPlanations) в его специализированной реализации для ансамблей деревьев (TreeSHAP).

Для временного прогнозирования и стратификации пациентов также была реализована модель на основе рекуррентной нейронной сети с долгой краткосрочной памятью (LSTM). Временные ряды формировали по четырем точкам измерения (3, 6, 12 и 24 ч), они были нормализованы по шкале z-score. Обучение проведено с помощью оптимизатора Adam и функции потерь категориальной перекрестной энтропии. В качестве метода борьбы с переобучением применяли раннюю остановку по значению потерь на валидационной выборке. Точность модели сравнивали с базовыми алгоритмами (логистическая регрессия и XGBoost).

Все статистические расчеты и визуализации выполняли в среде R версии 4.3.2 с использованием следующих пакетов: tidyverse, ggplot2, pROC, xgboost, SHAPforxgboost, keras, caret, rstatix. Различия считали статистически значимыми (достоверными) при p ≤ 0,05, с поправками на множественные сравнения, где это уместно.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ временных профилей концентрации ИЛ-6 (t3, t6, t12 и t24) выявил достоверные межгрупповые различия в зависимости от клинической тяжести ЧМТ. На рисунке 1 представлены распределения значений ИЛ-6 с указанием медиан и межквартильных размахов для трех когорт: «сотрясение мозга», «ушиб мозга легкой степени тяжести» и «ушиб мозга средней степени тяжести».

Наиболее выраженные различия между группами были зафиксированы после 6 и 12 ч после травмы. Согласно результатам критерия Краскела – Уоллиса концентрации ИЛ-6 в указанные временные точки статистически значимо различались между тремя категориями тяжести (p < 0,001). Напротив, временные точки 3 и 24 ч не достигли уровня статистической значимости после применения поправки Бонферрони (p > 0,05).

В парных сравнениях (с использованием критерия Манна – Уитни) концентрации ИЛ-6 у пациентов со средней ЧМТ превышали соответствующие значения у пациентов с ушибом мозга легкой степени тяжести и сотрясением мозга в среднем в 1,8–2,3 раза через 6 и 12 ч после получения травмы, что указывает на наличие диагностически релевантного окна воспалительной активности в пределах 3–12 ч после травмы.

Корреляционный анализ с применением коэффициента Спирмена выявил положительную зависимость между уровнем ИЛ-6 и степенью тяжести в указанные временные интервалы (r_s = 0,81; p < 0,001). Наиболее информативными оказались показатели в пробах, полученных через 6 и 12 ч после травмы, что согласуется с фазой системного воспалительного ответа и служит основанием для их включения в прогностические алгоритмы стратификации (рис. 2).

В целях разработки инструмента стратификации степени тяжести ЧМТ была построена модель XGBoost, использующая в качестве входных параметров значения концентраций ИЛ-6 по четырем временным точкам: 3, 6, 12 и 24 ч после травмы.

Каждая строка на графике соответствует одной временной точке измерения ИЛ-6 (3, 6, 12 и 24 ч после травмы), а горизонтальная ось отображает значение SHAP (SHapley Additive exPlanations) — количественный вклад каждого признака в итоговое предсказание модели. Точки справа от нулевой линии (положительные SHAP-значения) указывают на повышение риска классификации как тяжелой ЧМТ, тогда как точки слева — на снижение риска. Цветовая шкала (от желтого к фиолетовому) отражает интенсивность влияния на ответ модели: желтые точки соответствуют образцам с низкой интенсивностью влияния на ответ, фиолетовые — с высокой интенсивностью влияния. Выраженное смещение распределения точек для ИЛ-6_6ч (ИЛ-6_t6) и ИЛ-6_12ч (ИЛ-6_t12) в положительную область (вправо) с максимальными SHAP-значениями ≥ 0,37 демонстрирует выраженный вклад и коррелирует с фазой системного воспалительного ответа при ЧМТ.

Анализ важности признаков на основе снижения точности классификации и индекса Джини показал, что максимальный вклад в классификацию тяжелых форм ЧМТ вносили показатели ИЛ-6, полученные на 6 и 12 ч после травмы (рис. 3). Эти временные точки были отмечены как ключевые и в предыдущем непараметрическом анализе (H = 31,77; p < 0,001 и H = 28,91; p < 0,001), что свидетельствует о воспроизводимости результата на независимых методологических платформах. Наибольший вклад в классификацию вносят значения ИЛ-6, зарегистрированные на 3 и 6 ч после травмы, что подтверждает их диагностическую значимость (рис. 3).

Диагностическая точность модели, измеренная через площадь под ROC-кривой (AUC, Area Under the Curve), составила 0,92 при мультиклассовом подходе, демонстрируя высокую степень надежности прогнозов. SHAP-анализ подтвердил, что именно значения ИЛ-6 через 6 и 12 ч после травмы оказывали решающее влияние на классификацию случаев средней степени тяжести ЧМТ. Для предсказания средней формы был определен порог ИЛ-6 > 12,5 пг/мл в указанных временных точках.

Результаты моделирования подчеркивают прогностическую значимость воспалительного ответа в окне между 6 и 12 ч после травмы. Включение этих биомаркеров в клинико-диагностические алгоритмы может повысить чувствительность и специфичность стратификационных моделей и, как следствие, увеличить долю выявляемых осложнений на ранних стадиях. Интерпретируемость обеспечена средствами SHAP-визуализации (рис. 2), что дает основание рассматривать модель как клинически релевантную и пригодную к валидации на внешних выборках.

Сравнение прогностических возможностей алгоритмов машинного обучения выявило преимущество нелинейных ансамблевых моделей при классификации тяжести ЧМТ на основании временных концентраций ИЛ-6. Для оценки использовались четыре точки измерения (3, 6, 12 и 24 ч) в составе стратифицированного набора данных, построенного по уровням нейровоспалительного ответа.

Модель градиентного бустинга (XGBoost) продемонстрировала наивысшую диагностическую точность (AUC = 0,92), опередив случайный лес (AUC = 0,88) и логистическую регрессию с регуляризацией (AUC = 0,84). Различия между моделями были статистически подтверждены критерием ДеЛонга (χ² = 12,41; p = 0,002). Оптимальные значения чувствительности и специфичности для XGBoost достигли 87 и 84% соответственно при максимальном индексе Юдена.

Наиболее значимый вклад в результат модели вносили концентрации ИЛ-6, зафиксированные через 6 и 12 ч после травмы, что согласуется с ранее установленными результатами корреляционного анализа и непараметрических сравнений. Указанные временные точки формируют диагностически чувствительное окно для стратификации тяжести ЧМТ.

Сводные данные по метрикам точности для всех моделей представлены в таблице.

Интерпретация результатов, представленных в таблице, поддерживает применение комплексного подхода, основанного на мультивременных профилях ИЛ-6, в задачах стратификации тяжести нейротравмы у спортсменов контактных видов спорта.

Для анализа временных рядов концентраций ИЛ-6 и классификации степени тяжести ЧМТ была реализована модель типа долгой краткосрочной памяти (LSTM) (рис. 3). В качестве входных данных использовали последовательности значений ИЛ-6, полученные через 3, 6, 12 и 24 ч после травмы. Архитектура модели была адаптирована к размерности тензора [ n, 4, 1], где n – число участников.

Обучение осуществлялось по принципу контролируемой классификации с разбиением выборки в пропорции 80:20, при этом сохранялось стратифицированное распределение по уровням тяжести. Модель показала среднюю точность классификации 84,5%, а F1-мера для группы «ушиб мозга средней степени тяжести» достигла 0,91. Это указывает на высокую способность модели к корректной идентификации наиболее тяжелых случаев при учете временной динамики воспалительного биомаркера.

Анализ чувствительности к исключению признаков выявил ключевую роль ИЛ-6, измеренного через 6 ч после посттравматического события. Удаление этого признака привело к снижению AUC на 0,08, что подтверждает его критическое значение для прогноза. Визуализация выходов модели показала, что именно временной паттерн «6–12 ч» вносит наибольший вклад в дифференциацию групп, коррелируя с ранее выявленным окном системного воспалительного ответа.

Полученные результаты позволяют рассматривать рекуррентные нейронные сети как перспективный инструмент для интерпретации временных биомолекулярных сигналов в задачах стратификации ЧМТ. Внедрение таких моделей возможно при наличии последовательных биомаркеров и стандартизированных временных точек, что обеспечивает не только высокую точность, но и клиническую применимость алгоритма.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о высокой прогностической ценности уровней ИЛ-6 при стратификации тяжести ЧМТ, особенно в интервале 6–12 ч после получения травмы. Это соответствует установленным патофизиологическим фазам нейровоспалительного ответа, в рамках которых ИЛ-6 участвует в активации каскадов вторичного повреждения нейронов и глии.

Сравнение с результатами проспективного исследования TRACK-TBI демонстрирует сопоставимую значимость биомаркеров ИЛ-6, глиофибриллярного кислого белка (GFAP) и убиквитина карбокси-терминальной гидролазы L1 (UCHL1) в прогнозировании исходов при легкой и средней степени ЧМТ [15]. В отличие от GFAP и UCHL1, которые преимущественно отражают структурное повреждение астроцитов и аксонов, ИЛ-6 вносит вклад в описание системного воспалительного ответа, особенно на ранних этапах после травмы [4][5][7][16]. В работах L. Papa и соавт. было показано, что уровни GFAP/UCHL1 позволяют предсказывать наличие внутричерепных изменений на компьютерной томографии, однако не охватывают динамический спектр иммунной активации [17–19].

В нашем исследовании значения ИЛ-6 через 6 и 12 ч после травмы продемонстрировали наивысшие показатели прогностической значимости (SHAP-value ≥ 0,37; p < 0,001), внося ключевой вклад в модель XGBoost (рис. 2, 3). Это согласуется с концепцией «интервала системной уязвимости», описанной J. Yue и соавт. [20], согласно которой ранняя активация цитокинового каскада имеет решающее значение для определения прогноза и исходов травмы.

Сравнительный анализ алгоритмов показал преимущество нелинейных моделей, включая XGBoost (AUC = 0,92) и LSTM (F1 = 0,91), для ушиба мозга средней степени тяжести в сопоставлении с логистической регрессией и случайным лесом (табл.). Интерпретация моделей с использованием SHAP-анализов подтверждает ключевую роль 6 и 12 ч в классификации степени тяжести. Это делает ИЛ-6 не только диагностически значимым, но и клинически применимым биомаркером для мониторинга в подостром периоде.

Наличие диагностического окна в пределах 6–12 ч также отражено в визуальных распределениях концентраций ИЛ-6 (рис. 1), где в этих временных точках зафиксированы статистически значимые различия между всеми значениями в группах с различной степенью тяжести (H = 31,77; p < 0,001 и H = 28,91; p < 0,001 соответственно). Таким образом, эти временные точки можно рассматривать как критические при формировании протоколов лабораторного мониторинга и принятии клинических решений.

Следует отметить, что, в отличие от большинства существующих исследований, настоящее моделирование основывалось на строго стратифицированной когорте с серийными измерениями, что повысило точность предсказаний. Однако ограничением остается использование только одного биомаркера (ИЛ-6) и относительная малочисленность подгруппы «ушиб мозга средней степени тяжести» (n = 11), что требует последующей внешней валидации на независимых выборках.

Результаты проведенного исследования подтверждают, что интервал между 6 и 12 ч после получения ЧМТ обладает наибольшей диагностической информативностью для оценки тяжести повреждения на основе концентраций ИЛ-6 в плазме. Именно в этот промежуток зафиксированы максимальные значения медианных уровней ИЛ-6 в подгруппе пациентов с ушибом мозга средней степени тяжести, существенно превышающие аналогичные показатели в группах легкой травмы и сотрясения мозга (рис. 1). Статистическая значимость различий через 6 и 12 ч после травмы подтверждена непараметрическим критерием Краскела – Уоллиса: H = 31,77; p < 0,001 для временной точки 6 ч и H = 28,91; p < 0,001 для временной точки 12 ч.

Прогностическая ценность этих временных точек была дополнительно подтверждена в рамках построения моделей машинного обучения. Согласно результатам градиентного бустинга (XGBoost) концентрации ИЛ-6 через 6 и 12 ч после травмы имели наивысшие значения важности как по критерию уменьшения точности модели, так и по индексу Джини (рис. 3). Интерпретация модели при помощи SHAP-анализов показала, что именно эти два временных признака оказывали наиболее значимое влияние на предсказания модели (максимальные SHAP-значения ≥ 0,37). Такой подход позволил обеспечить высокую степень объяснимости алгоритма, что критично для применения в клинической практике.

Наряду с XGBoost высокую точность продемонстрировала модель LSTM, адаптированная к временным последовательностям биомаркеров. Несмотря на небольшую выборку (n = 89), она достигла значения F1 = 0,91 при классификации степени тяжести ЧМТ. Это указывает на потенциал LSTM нейросетей в задачах мультиклассовой стратификации и мониторинга.

Однако методология имеет ряд ограничений. Во-первых, исследование базируется исключительно на показателях ИЛ-6, без включения других воспалительных, глиальных и аксональных биомаркеров. Это ограничивает возможности построения мультибиомаркерных моделей, потенциал которых был ранее показан в рамках крупных когортных исследований. Во-вторых, размер выборки (n = 89) не позволяет проводить устойчивую внешнюю валидацию моделей, особенно по подгруппам, где число пациентов с ушибом мозга средней степени тяжести составляет менее 15% от общей когорты. Кроме того, уровни ИЛ-6 измеряли с помощью только одного аналитического метода (ИФА), что ограничивает воспроизводимость данных в межлабораторных условиях.

Вместе с тем концентрации ИЛ-6 в плазме обладают высокой диагностической точностью для предсказания степени тяжести ЧМТ, особенно в диагностически чувствительном окне между 6 и 12 ч после травмы. Данный вывод подтверждается не только статистическими методами, но и интерпретируемыми моделями машинного обучения, что создает основу для включения ИЛ-6 в цифровые протоколы персонализированного мониторинга и принятия решений в спортивной и военно-медицинской практике.

Клинические и нормативные аспекты применения интеллектуальных моделей в нейроинтенсивной терапии

Для идентификации ЧМТ подходы машинного обучения широко изучаются в современных исследованиях [21][22]. Алгоритмы машинного обучения активно применяются для создания предиктивных моделей исходов для пациентов после ЧМТ. Так, в исследовании Y. Cao и соавт. [23] использовали XGBoost и SHAP, чтобы разработать и проверить прогностическую модель внутрибольничной смертности у пациентов с изолированной тяжелой ЧМТ и выявить наиболее влиятельные предикторы. Эта модель продемонстрировала высокую прогностическую точность в отношении внутрибольничной смертности в течение первых 5 дней на основе тяжести травмы, ШКГ при поступлении и возраста пациента.

В работе A. Nayebi и соавт. предложена модель на базе глубокой рекуррентной нейронной сети (включая LSTM) для прогнозирования динамики ШКГ у пациентов с ЧМТ. Результаты этого исследования показали, что обучение модели на данных временных рядов для пациентов с ЧМТ может быть информативным и повысить точность прогнозов. Наиболее важные характеристики получены из модели рекуррентной нейронной сети, и их значения показывают четкую тенденцию для благоприятных и неблагоприятных исходов. Это исследование демонстрирует масштаб информации, которую можно получить из данных временных рядов для более точного прогнозирования ЧМТ [24].

Применение алгоритмов искусственного интеллекта в стратификации тяжести ЧМТ открывает перспективы интеграции интеллектуальных систем поддержки принятия решений (Clinical Decision Support Systems, CDSS) в практику нейроинтенсивной терапии. Обоснованные модели, построенные на данных о концентрациях ИЛ-6 и других биомаркеров, позволяют оперативно оценивать вероятность развития неблагоприятных неврологических исходов и определять уровень тяжести травмы в ранние сроки после инцидента.

Для обеспечения нормативной совместимости предлагаемых решений особое значение приобретает соответствие международным стандартам в области надежности и интерпретации подходов на основе искусственного интеллекта и машинного обучения. В частности, структура разработанных алгоритмов и логика их функционирования согласуются с принципами ISO/IEC 23053:2022, предусматривающими контроль над прозрачностью, устойчивостью и этической приемлемостью цифровых решений. Это особенно важно в контексте применения алгоритмов в условиях клинической неопределенности и жизнеугрожающих состояний.

Ключевым условием клинической приемлемости интеллектуальных моделей является возможность их интерпретации медицинским специалистом. В нашем исследовании использовали методы объяснимого машинного обучения (XAI), включая анализ SHAP-значений, что позволяет выполнить персонализированную оценку вклада каждого признака (в частности, уровня ИЛ-6 через 6 или 12 ч после получения травмы) в итоговое решение модели. Такая архитектура обеспечивает возможность участия врача-эксперта в верификации результата и формировании обоснованного клинического заключения.

Вместе с тем клиническое внедрение алгоритмов требует обязательной валидации на независимых выборках. Использование единственной когорты ограничивало обобщаемость результатов. Для перехода к клиническому применению необходимы многоцентровые исследования с внешними наборами данных, подтверждающими устойчивость модели в различных популяционных и лабораторных условиях. Только при наличии воспроизводимой точности (AUC > 0,85) и контролируемого уровня ошибок (по ISO 14971) может быть обосновано включение подобных алгоритмов в регламентированные протоколы ведения пациентов с ЧМТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании была создана прогностическая модель, способная учитывать временные биомаркеры воспалительного ответа в первые 24 ч после ЧМТ, с применением методов градиентного бустинга и рекуррентных нейросетей.

Проведенный анализ временных профилей провоспалительного цитокина ИЛ-6 в динамике посттравматического периода у пациентов с ЧМТ выявил значимость временных точек 6 и 12 ч после травмы для клинической стратификации тяжести состояния. Концентрации ИЛ-6, измеренные в эти интервалы, демонстрировали устойчивую ассоциацию с клинической оценкой и достоверные различия между группами по результатам непараметрического анализа (H = 31,77; p < 0,001) и коэффициентам корреляции со шкалами неврологического статуса (r_s = 0,81; p < 0,001).

Разработанные модели машинного обучения: градиентный бустинг (XGBoost) и рекуррентные нейросети с долгой кратковременной памятью (LSTM) — обеспечили высокую точность стратификации, что подтверждено значениями площади под ROC-кривой (AUC > 0,90) и устойчивостью к переобучению при перекрестной валидации. Наиболее информативными признаками в этих моделях являлись уровни ИЛ-6 в указанные критические интервалы.

Использование метода оценки важности признаков на основе SHAP (SHapley Additive exPlanations) позволило идентифицировать вклад каждого временного маркера в предсказания модели. Такой подход позволил сохранить клиническую интерпретируемость модели и обеспечить участие врача в процессе принятия решений.

Научная значимость полученных результатов определяется тем, что были выявлены критические временные точки для измерения ИЛ-6 (6 и 12 ч), которые позволят в перспективе стандартизировать исследования. Определенные диагностически значимые концентрации ИЛ-6 в раннем периоде коррелируют с исходом ЧМТ, что подтверждает гипотезу о критической роли раннего и гипертрофированного нейровоспалительного ответа в патогенезе вторичного повреждения мозга. Это смещает фокус внимания на самые ранние посттравматические процессы. Кроме того, новые данные могут быть использованы в качестве входных параметров для создания моделей машинного обучения.

С практической точки зрения полученные результаты могут использоваться как дополнительные методы диагностики наряду с оценкой по ШКГ и данными КТ; инструмент для принятия решений при отсутствии методов лучевой диагностики; критерий для персонализированной терапии и маркеров восстановления. Кроме того, результаты исследования позволят классифицировать пациентов не только по ШКГ, но и по уровню раннего воспалительного ответа при испытании новых нейропротекторов, что повысит точность исследований.

Ранняя диагностика ЧМТ позволяет выявить пациентов в критическом состоянии, определить тактику ведения пациента и спрогнозировать процесс реабилитации. В рамках исследования проведена количественная оценка вклада каждого временного измерения ИЛ-6 в прогноз степени тяжести ЧМТ с применением алгоритмов машинного обучения, включая SHAP-анализ, что обеспечило клиническую интерпретируемость модели и потенциал ее интеграции в систему персонализированной диагностики нейротравм.

Результаты исследования способствуют развитию лабораторной диагностики ЧМТ на основе машинного обучения. Внедрение подобных подходов в клиническую практику отделений скорой помощи, нейрореанимации и нейрохирургии в перспективе обеспечит раннюю диагностику и помощь в принятии врачебных решений.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о потенциале интеграции интеллектуальных моделей в системы персонализированной медицинской помощи пациентам с ЧМТ. Использование молекулярных маркеров воспаления в сочетании с алгоритмическим анализом временных данных открывает возможности для более точного прогнозирования неврологических исходов и построения индивидуализированных стратегий посттравматической реабилитации.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.И. Балакин — статистический анализ, построение модели стратификации, написание черновика рукописи, его редактирование; К.А. Юрку — сбор биоматериала, исследование концентрации ИЛ-6; Т.В. Буткова — материально-техническое обеспечение; А.Л. Кайшева — концептуализация, анализ данных; К.А. Мальсагова — написание черновика рукописи, его редактирование; В.И. Пустовойт — руководство исследованием, утверждение окончательного варианта рукописи.