Потенциально летальная гипераммониемия у крыс, вызываемая фентанилом при общем перегревании

Введение. Избыточный рост кишечной микробиоты, острая дисфункция энтерогематического барьера и обусловленная ими эндотоксемия — неотъемлемые звенья патогенеза критических состояний организма. Ранее мы наблюдали у крыс потенцирование летального действия фентанила тепловым стрессом и возникавшую при этом гипераммониемию. Литературные данные позволяют предположить ее кишечное происхождение, но эта гипотеза не проверялась.

Цель. Выявление механизмов гипераммониемии у крыс при действии фентанила и/или теплового стресса.

Материалы и методы. Исследование проведено на беспородных самцах крыс-альбиносов (191–210 г). Животные были разделены на группы: «22 °С» (интактные), «Фентанил + 22 °С» (после введения фентанила оставленные при комнатной температуре), «40 °С» (помещенные на 40 мин в термокамеру при температуре воздуха 40 °С) и «Фентанил + 40 °С» (помещенные на 40 мин в термокамеру после введения фентанила). В первой серии экспериментов изучали влияние фентанила (200 мкг/кг) и/или пребывания при температуре воздуха 40 °С на летальность в течение 40 мин, температуру тела, уровень аммиака, мочевины, креатинина и молочной кислоты в крови. Во второй серии экспериментов — влияние этих воздействий на трансперитонеальный массоперенос аммиака, мочевины и креатинина. В третьей серии экспериментов — влияние воздействий этих же факторов на кишечную проницаемость in vivo (по трансперитонеальному переносу введенного в желудок метиленового синего). Раствор фентанила вводили в объеме 4 мл/кг и дозе субстанции 200 мкг/кг в латеральную вену хвоста. Трансперитонеальный массоперенос азотистых метаболитов или метиленового синего рассчитывали по накоплению этих веществ в течение 40 мин в 0,9% растворе хлорида натрия, введенном внутрибрюшинно в объеме 30 мл/кг. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения OriginPro.

Результаты. Изолированные перегревание или действие фентанила были нелетальными, а при их комбинации летальность составляла 44, 33 и 36% в 1, 2 и 3 сериях экспериментов соответственно. Ректальная температура повышалась с 37,2 до 42,2 °С при изолированном и до 43,6 °С — при комбинированном воздействии теплового агента, а при изолированном воздействии фентанила снижалась до 32,8 °С. Масса тела животных снижалась в термокамере на 4,4% без фентанила и на 2,6% — на фоне его введения. Комбинированное перегревание повышало содержание аммиака в крови с 132 ± 16 до 294 ± 24 мкМ. Содержание мочевины в крови при воздействии фентанила, перегревании или их комбинации было повышено с 3,4 ± 0,3 до 5,5 ± 0,7, 7,1 ± 0,4 и 6,8 ± 0,3 мМ соответственно, креатинина — с 38,8 ± 4,7 до 60,4 ± 3,9 мМ при изолированном и 62,9 ± 3,5 мкМ — при комбинированном перегревании. Комбинированное перегревание увеличивало трансперитонеальный массоперенос аммиака с 78 ± 6 до 168 ± 22 нмоль/(кг×мин) и представленного в хромоформе метиленового синего — с 83,6 ± 26,2 до 167,3 ± 29,2 пмоль/(кг×мин). Изолированное или комбинированное перегревание вызывало лактацидемию.

Выводы. Перегревание на фоне действия фентанила вызывало у крыс азотемию, лактацидемию, сверхаддитивно увеличивало летальность, температуру тела, содержание аммиака в крови и его трансперитонеальный массоперенос из кишечника. Основным механизмом потенциально летальной гипераммониемии было повышение интенсивности кишечного аммониогенеза фентанилом и кишечной проницаемости тепловым стрессом.

1. Ивницкий ЮЮ, Рейнюк ВЛ, Шефер ТВ, Вакуненкова ОА. Острый кишечный эндотоксикоз в медицине экстремальных ситуаций. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2024;1:81–6. https://doi.org/10.48612/cgma/1e9k-uttr-7h6a

2. Vargas-Beltran AM, Mialma-Omana SJ, Vivanco-Tellez DO. Targeting gut microbiota in liver disease: a pharmacological approach for hepatic encephalopathy and beyond. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology Therapy. 2025;16(4):110272. https://doi.org/10.4292/wjgpt.v16.i4.110271

3. Ивницкий ЮЮ, Демидова ЕО, Вакуненкова ОА, Золотоверхая ЕА, Головко АИ. Механизмы потенцирования тепловым стрессом летального действия фентанила на крыс. Медицина экстремальных ситуаций. 2026;28(2):297–305. https://doi.org/10.47183/mes.2025-377

4. Ивницкий ЮЮ, Вакуненкова ОА, Головко АИ, Лапина НВ, Рейнюк ВЛ. Влияние общего перегревания и местного охлаждения на переносимость фентанила крысами. Медицина экстремальных ситуаций. 2025;27(4):475–82. https://doi.org/10.47183/mes.2025-311

5. Ивницкий ЮЮ, Шефер ТВ, Рейнюк ВЛ, Вакуненкова ОА. Вторичная дисфункция энтерогематического барьера как триггер осложнений острых экзогенных отравлений. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2022;108(7):807–35. EDN: KFPJSM

6. Пирогов СС, Соколов ВВ, Каприн АД, Волченко НН, Карпова ЕС, Павлов ПВ и др. Эндоцитоскопия — новый метод эндоскопического исследования: основы и алгоритм выполнения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;116(4):12–21. EDN: TXVAVF

7. Зали Г. Учебник клинических методов исследования для студентов и практических врачей. Пер. с нем. 4-е изд. СПб.: Практическая Медицина; 1909.

8. Fürst P. Proteine. Im: Ernärungsmedizin. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 1995.

9. Cadore-Guzzo E, Baptise T, Shah A. Back to the future: a review of peritoneal dialysis for acute kidney injury. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2026;35(1):74–9. https://doi.org/10.1097/mnh.0000000000001129

10. Kim KI, Lee WS, Benevenga NJ. Feeding diets containing high levels of milk products or cellulose decrease urease activity and ammonia production in rat intestine. The Journal of Nutrition. 1998;128(7):1186–91. https://doi.org/10.1093/jn/128.7.1186

11. Klosowski EM, de Souza BT, Mito MS, Constantin RP, Mantovanelli GC, Mewes JM, et al. The photodynamic and direct actions of methylene blue on mitochondrial energy meta bolism: a balance of the useful and harmful effects of this photosensitizer. Free Radical Biology and Medicine. 2020;153:34–53. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.04.015

12. Beiter T, Erz G, Würden A, Niess A. Impact of moderate environmental heat stress during running exercise on circulating markers of gastrointestinal integrity in endurance athletes Physiological Reports. 2025;13(7):e70305. https://doi.org/10.14814/phy2.70305

13. Yarmolenko PS, Moon EJ, London C, Manzoor A, Hochman DW, Viglianti L, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update. International Journal of Hyperthermia. 2011;27(4):320–43. https://doi.org/10.3109/02656736.2010.534527

14. Chen S, Shen C, Zeng X, Sun L, Luo F, Wan R, et al. Energy metabolism and the intestinal barrier: implications for understanding and managing intestinal diseases. Frontiers in Microbiology. 2025;16:1515364. https://doi.org/10.3389/fmicb.2025.1515364

15. Lacy BE, Cangemi DJ. Opioids and the gastrointestinal tract: the role of peripherally active μ-opioid receptor antagonists in modulating intestinal permeability. The American Journal of Gastroenterology. 2024;119(10):1970–8. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002887

16. Mawe GM, Sanders KM, Camilleri M. Overview of the enteric nervous system. Seminars in Neurology. 2023;43(4):495–505. https://doi.org/10.1055/s-0043-1771466

17. Liu J, Tao L, Liu X, Yao H, Yu S, Wang Q, et al. GI symptoms and fever increase the risk of severe illness and death in patients with COVID-19. Gut. 2021;70(2):442–4. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321751

18. Attah AT, Negrón-Moreno PN, Amigo-Duran M, Zhang L, Kenngott M, Brecht M, et al. Sensory cues, behavior and fur-based drying in the rat wetness response. Scientific Reports. 2024;14:24550. https://doi.org/10.1038/s41598-024-74900-9

19. Erminelli D, Mangini C, Gapeni D, Zarantonello L, Montagnese S. Plasma ammonia levels over the course of a hospitalization for overt hepatic encephalopathy. Liver International. 2025;45(11):e70365. https://doi.org/10.1111/liv.70365

20. Cooper AJ, Ploom F. Biochemistry and physiology of brain ammonia. Physiological Reviews. 1987;67(2):440–519. https://doi.org/10.1152/physrev.1987.67.2.440

21. Zhao L, Cui C, Liu Q, Sun J, He K, Adam AA, et al. Combined exposure to hypoxia and ammonia aggravated biological effects on glucose metabolism, oxidative stress, inflammation and apoptosis in largemouth bass (Micropterus salmoides). Aquatic Toxicology. 2020;224:105514. https://doi.org/10.1016/j.aquatox.2020.105514

22. Gores GJ, Nieminen AL, Wray BE, Herman B, Lemasters JJ. Intracellular pH during “chemical hypoxia” in cultured rat hepatocytes. The Journal of Clinical Investigation. 1989;83(2):386–96. https://doi.org/10.1172/jci113896

23. Съадулаев ДШ, Дубикайтис ПА, Барсукова ИМ, Махновский АИ. Современный взгляд на патологическую физиологию желудочно-кишечного тракта у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой (обзор литературы). Неотложная хирургия им. И.И. Джанедидзе. 2021;2(3):61–9. EDN: QOREJA