Методологические аспекты в дизайнах доклинических исследований лекарственных средств: обзор

Введение. Современное развитие молекулярной биологии и компьютерных наук обусловливает необходимость пересмотра методологии доклинических исследований. Программа Tox21 обеспечивает интеграцию традиционных подходов с инновациями, что позволяет создавать новые стратегии исследования лекарственных средств и трансформировать токсикологию в прогностическую науку. Для разработки безопасных лекарственных препаратов с помощью моделирования требуется стандартизация экспериментальных и статистических подходов с учетом особенностей целевых популяций.

Цель. Систематизация методологических подходов к статистическому и экспериментальному унифицированному планированию доклинических исследований лекарственных средств.

Обсуждение. Анализ рассмотренных подходов показывает, что методологическая строгость на доклиническом этапе является критическим фактором успешного внедрения лекарственных средств в клинику. В работе обоснована четкая иерархия исследовательских дизайнов: от поисковых и пилотных эмпирических схем, предназначенных для генерации гипотез, до трансляционных и опорных исследований, направленных на их подтверждение. Установлено, что ключевым результатом корректного статистического планирования является обеспечение внутренней и внешней валидности получаемых данных. В частности, показано, что в пилотных исследованиях приоритет отдается точечным оценкам и описательным статистикам, тогда как в подтверждающих (опорных) дизайнах критически важны априорный расчет мощности, рандомизация и ослепление. Представленная в работе классификация экспериментальных единиц («отдельное животное», «гнездовая выборка», «повторные наблюдения») напрямую определяет достоверность статистических выводов и минимизацию риска псевдорепликации. Унификация статистических планов трансляционных доклинических испытаний по аналогии с клиническими исследованиями является результирующей стратегией, обеспечивающей надежность прогнозов безопасности и эффективности фармакологически активных соединений перед началом их изучения на человеке.

Выводы. Унификация статистических и экспериментальных планов на доклиническом этапе — необходимое условие получения надежных данных о безопасности и эффективности лекарственных средств. Соблюдение единых методологических принципов в поисковых, трансляционных и опорных исследованиях обеспечивает преемственность результатов и снижает риск ошибочных прогнозов при экстраполяции на человека. Представленные подходы могут служить методической основой для гармонизации доклинических и клинических стратегий в медицинской и ветеринарной фармакологии.

1. Thomas R, Paules R, Simeonov A, Fitzpatrick S, Crofton KM, Casey WM, et al. The US federal tox21 program: a strategic and operational plan for continued leadership. ALTEX. 2018;35(2):163–8. https://doi.org/10.14573/altex.1803011

2. Аладышева ЖИ, Беляев ВВ, Береговых ВВ, Бркич ГЭ, Грейбо СВ, Демина НБ и др. Промышленная фармация. Путь создания продукта. М.; 2019. EDN: KWJJUK

3. Ko MJ, Lim CY. General considerations for sample size estimation in animal study. Korean Journal of Anesthesiology. 2021;74(1):23–9. https://doi.org/10.4097/kja.20662

4. Каргопольцева ДР, Крышень КЛ, Макарова МН, Макаров ВГ. Регуляторные и методические аспекты доклинических и клинических исследований кормовых добавок для животных. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;3:100–12. https://doi.org/10.29296/2618723X-2018-03-11

5. Суворов АЮ, Латушкина ИВ, Гуляева КА, Буланов НМ, Надинская МЮ, Заикин АА. Базовые аспекты мета-анализа. Часть 1. Сеченовский вестник. 2023;14(1):4–14. https://doi.org/10.47093/2218-7332.2023.14.1.4-14

6. Waine K, White C, Dean R, Hudson C, Huxley J, Brennan ML. Assessing the feasibility of retrospective and prospective clinical audit in farm animal veterinary practice. Veterinary Sciences. 2021;8(4):62. https://doi.org/10.3390/vetsci8040062

7. Васильев АН, Ниязов РР, Гавришина ЕВ, Драницына МА, Куличев ДА. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации. РЕМЕДИУМ. 2017;9:6–18. EDN: ZOLGIP

8. Moher D, Dulberg CS, Wells GA. Statistical power, sample size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA. 1994;272:122–4. https://doi.org/10.1001/jama.1994.03520020048013

9. Thabane L. Sample size determination in clinical trials. HRM-733 Class Notes. Hamilton: St. Joseph’s Healthcare; 2004.

10. Каркищенко НН. Альтернативы биомедицины. Том 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Межакадемическое издательство; 2007. EDN: SOPUYN

11. Шредер ОВ, Бунятян НД, Горячев ДВ, Сюбаев РД, Енгалычева ГН, Кузнецова АД и др. Математическое прогнозирование эффективности лекарственных средств в доклинических исследованиях. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(3):315–30. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-12-3-315-330

12. Васильев ПМ, Голубева АВ, Королева АР, Перфильев МА, Кочетков АН. Прогноз in silico токсикологических и фармакокинетических характеристик лекарственных соединений. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(4):390–408. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-4-390-408

13. Aban IB, George B. Statistical considerations for preclinical studies. Experimental Neurology. 2015;270:82–7. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2015.02.024

14. Krewski D, Acosta D, Andersen M, Anderson H, Bailar JC, Boekelheide K, et al. Toxicity testing in the 21st century: a vision and a strategy. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B. 2010;13(0):51–138. https://doi.org/10.1080/10937404.2010.483176

15. Levitt T. Exploit the product life cycle. Harvard Business Review. 1965;43:81–94.

16. Reynolds PS. A guide to sample size for animal-based studies. Hoboken: John Wiley & Sons; 2023.

17. Ампилогова ИН, Карлина МВ, Макаров ВГ, Макарова МН. Взаимосвязь фармацевтической разработки и доклинических исследований. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):155–63. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-2-155-163

18. Sieburg H, McCutchan J, Clay O, Cabalerro L, Ostlund J. Simulation of HIV infection in artificial immune systems. Physica D: Nonlinear Phenomena. 1990;45:208–27. https://doi.org/10.1016/0167-2789(90)90184-Q

19. Васильев АН. Качественные доклинические исследования — необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов. Антибиотики и химиотерапия. 2012;57(1–2):41–2. EDN: QCRZIE

20. Henderson VC, Kimmelman J, Fergusson D, Grimshaw JM, Hackam DG. Threats to validity in the design and conduct of preclinical efficacy studies: a systematic review of guidelines for in vivo animal experiments. PLoS Medicine. 2013;10(7):e1001489. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001489

21. Tannenbaum J, Bennett B. Russell and Burch’s 3Rs then and now: the need for clarity in definition and purpose. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 2015;54(2):120–32.

22. Garber J, Barbee R, Bielitzki J, Clayton L, Donovan JC, Hendriksen CFM, et al. Guide for the care and use of laboratory animals. Washington, D.C.: National Academies Press; 2011. https://doi.org/10.17226/12910

23. McInnes E, ed. Pathology for toxicologists: principles and practices of laboratory animal pathology for study personnel. Hoboken: John Wiley & Sons; 2017. https://doi.org/10.1002/9781118755174

24. Lambert L, Newman D. Construct development and validation in three practical steps: recommendations for reviewers, editors, and authors. Organizational Research Methods. 2023;26(4):574–607. https://doi.org/10.1177/10944281221115374

25. Huang W, Percie du Sert N, Vollert J, Rice ASC. General principles of preclinical study design. In: Bespalov A, Michel M, Steckler T, eds. Good research practice in non-clinical pharmacology and biomedicine. Cham: Springer; 2019. https://doi.org/10.1007/164_2019_277

26. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences. Mahwah: Lawrence Erlbaum Associates; 2013.

27. Lenth RV. Some practical guidelines for effective sample size determination. The American Statistician. 2001;55(3):187–93. https://doi.org/10.1198/000313001317098149

28. Петри А, Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2021. Petri A, Sabin K. Visual statistics in medicine. Moscow: GEOTAR-MED; 2021 (In Russ.).

29. Karp N, Reavey N. Sex bias in preclinical research and an exploration of how to change the status quo. British Journal of Pharmacology. 2019;176:4107–18. https://doi.org/10.1111/bph.14539

30. McCarthy MM. Incorporating sex as a variable in preclinical neuropsychiatric research. Schizophrenia Bulletin. 2015;41:1016–20. https://doi.org/10.1093/schbul/sbv077

31. Макарова МН, Матичин АА, Матичина АА, Макаров ВГ. Принципы выбора животных для научных исследований. Сообщение 1. Выбор модельных организмов на основании филогенетических связей. Лабораторные животные для научных исследований. 2022;5(2):58–70. EDN: SBSPNR

32. Charan J, Kantharia N. How to calculate sample size in animal studies? Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2013;4:303–6.

33. Шредер ОВ, Горячев ДВ, Меркулов ВА. Основные принципы расчета необходимой численности участников клинических исследований. Часть 1. Общие подходы (обзор). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(3):338–50. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-338-350

34. Крышень КЛ, Гущин ЯА, Фаустова НМ, Гущина СВ, Устенко ЖУ, Кательникова АЕ и др. Интерпретация данных токсикологических исследований лекарственных средств при определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL). Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2025;15(3):262–77. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2025-15-3-262-277

35. Макарова МН. Доклинические исследования в цикле разработки лекарственных средств. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(3):248–50. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2024-14-3-248-250