Профиль генетической нестабильности у лиц, подвергшихся воздействию малых доз ионизирующего излучения: пилотное исследование

Введение. Ионизирующее излучение — мутаген, оказывающий значительное воздействие на систему кроветворения. Предполагается, что инициирующим звеном радиационно-индуцированных патологических процессов, включая развитие клонального гемопоэза и последующую злокачественную трансформацию, является генетическая нестабильность в гемопоэтических стволовых клетках. Однако эффекты малых доз радиации на систему кроветворения остаются недостаточно изученными, что затрудняет оценку долгосрочных рисков для профессиональных групп (медицинский персонал, работники АЭС) и населения, подвергающегося хроническому низкодозовому облучению.

Цель. Оценка генетической нестабильности у работников атомной промышленности, имеющих длительный контакт с малыми дозами ионизирующего излучения.

Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование включены 35  работников атомной электростанции (80% мужчин, средний возраст 53 года) с задокументированным профессиональным облучением в малых дозах (среднегодовая эффективная доза 1,34 мЗв). У 15 участников выполнены цитогенетический анализ (оценка спонтанных хромосомных аберраций) и таргетное высокопроизводительное секвенирование панели из 118 генов, ассоциированных с клональным гемопоэзом.

Результаты. Сверхвысокий уровень генетического риска (>10 цитогенетических аберраций) выявлен у 53% обследованных (медиана 68, диапазон значений 14–257). Методом секвенирования нового поколения обнаружено 82 мутации в 45 генах-драйверах клонального гемопоэза (медиана 8 мутаций на человека), из которых 7% (n = 6) классифицированы как патогенные или вероятно патогенные при гематологических заболеваниях. Наиболее часто мутировали гены RYR1 (10%), ARID1A, KMT2C, KMT2D (по 5%). Преобладали замены G > A и C > T. У одного пациента с высоким генетическим риском (40 лет стажа, VAF 52,6% гена TET2) в течение 24 мес. наблюдения диагностирована лейкопения неясного генеза.

Выводы. Длительное профессиональное воздействие малых доз ионизирующего излучения обусловливает кластогенный эффект и необходимость мониторинга генетической нестабильности у экспонированного персонала. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на механизмах действия малых доз ионизирующего излучения, идентификации биомаркеров индивидуальной радиочувствительности и разработке когортно-ориентированных программ профилактики радиационно-индуцированных гематологических неоплазий.

1. Маренный АМ, Киселев СМ, Семенов СЮ. О проблеме обеспечения защиты населения России от природных источников ионизирующего излучения. Часть 1. Природные источники и их нормирование. Медицина экстремальных ситуаций. 2019;21(3):371–82. EDN: EKKESA

2. Барковский АН, Ахматдинов РР, Ахматдинов РР, Барышков НК, Библин АМ, Братилова АА и др. Дозы облучения населения Российской Федерации в 2020 г. Радиационная гигиена. 2021;14(4):103–13. https://doi.org/10.21514/1998-426X-2021-14-4-103-113

3. Котеров АН. От очень малых до очень больших доз радиации: новые данные по установлению диапазонов и их экспериментально-эпидемиологические обоснования. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2013;58(2):5–21. EDN: QEQHKM

4. Жижина ГП. Влияние малых доз низкоинтенсивной ионизирующей радиации на структуру и функции ДНК. Радиационная биология. Радиоэкология. 2011;51(2):218–28. EDN: NSYSVF

5. Осипов МВ. Диагностическое облучение и радиогенный риск. Medline.ru. 2020;21(35):423–41. EDN: XRFDCW

6. Zölzer F, Vaillant L, Ainsbury L, Azimzadeh O, Badie C, Brown D, et al. Classification of harmful radiation-induced effects on human health for radiological protection purposes: history and concepts. Annals in ICRP. 2026;27:1466453251412089. https://doi.org/10.1177/01466453251412089

7. Cacic AM, Schulz FI, Germing U, Dietrich S, Gattermann N. Molecular and clinical aspects relevant for counseling individuals with clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Frontiers in Oncology. 2023;13:1303785. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1303785

8. Блинова ЕА, Котикова АИ, Янишевская МА, Аклеев АВ. Апоптоз лимфоцитов и полиморфизм генов регуляции апоптоза у лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2020;65(4):36–42. https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-4-36-42

9. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. The New England Journal of Medicine. 2014;371(26):2488–98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408617

10. Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA, Bakhoum SF, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. The New England Journal of Medicine. 2014;371(26):2477–87. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409405

11. Von Bonin M, Jambor HK, Teipel R, Stölzel F, Thiede C, Damm F, et al. Clonal hematopoiesis and its emerging effects on cellular therapies. Leukemia. 2021;35(10):2752–8. https://doi.org/10.1038/s41375-021-01337-8

12. Назаренко СА, Попова НА, Назаренко ЛП, Пузырев АП. Ядерно-химическое производство и генетическое здоровье. Томск: Печатная мануфактура; 2004. EDN: TTTJWB

13. Харченко ТВ, Аржавкина ЛГ, Синячкин ДА, Язенок АВ. Хромосомные нарушения у работников химически опасных предприятий с различным состоянием здоровья. Гигиена и санитария. 2015;94(8):31–5. EDN: VJZCYN

14. Niroula A, Sekar A, Murakami MA, Trinder M, Agrawal M, Wong WJ, et al. Distinction of lymphoid and myeloid clonal hematopoiesis. Nature Medicine. 2021;27(11):1921–7. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01521-4

15. Kim YJ, Lee JW, Cho YH, Choi YJ, Lee Y, Chung HW. Chromosome damage in relation to recent radiation exposure and radiation quality in nuclear power plant workers. Toxics. 2022;10(2):94. https://doi.org/10.3390/toxics10020094

16. Balajee AS, Livingston GK, Escalona MB, Ryan TL, Goans RE, Iddins CJ. Cytogenetic follow-up studies on humans with internal and external exposure to ionizing radiation. Journal of Radiology Protection. 2021;41:S578. https://doi.org/10.1088/1361-6498/ac125a

17. Литвяков НВ, Фрейдин МБ, Халюзова МВ, Сазонов АЭ, Васильева ЕО, Альбах ЕН и др. Частота и спектр цитогенетических нарушений у работников Сибирского химического комбината. Радиационная биология. Радиоэкология. 2014;54(3):283–96. https://doi.org/10.7868/S0869803114030084

18. Zhang L, Au-Yeung CL, Huang C, Yeung TL, FerriBorgogno S, Lawson BC, et al. Ryanodine receptor 1-mediated Ca2+ signaling and mitochondrial reprogramming modulate uterine serous cancer malignant phenotypes. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2022;41(1):242. https://doi.org/10.1186/s13046-022-02419-w

19. Hoppe K, Jurkat-Rott K, Kranepuhl S, Wearing S, Heiderich S, Merlak S, et al. Relevance of pathogenicity prediction tools in human RYR1 variants of unknown significance. Scientific Reports. 2021;11(1):3445. https://doi.org/10.1038/s41598-021-82024-7

20. Monteith GR, Prevarskaya N, Roberts-Thomson SJ. The calcium-cancer signalling nexus. Nature Reviews Cancer. 2017;17(6):367–80. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.18

21. Wang F, Yu J, Lin P, Sigalas C, Zhang S, Gong Y, et al. The ryanodine receptor mutational characteristics and its indication for cancer prognosis. Scientific Reports. 2022;12(1):16113. https://doi.org/10.1038/s41598-022-19905-y

22. Von Beck K, von Beck T, Ferrell PB, Bick AG, Kishtagari A. Lymphoid clonal hematopoiesis: implications for malignancy, immunity, and treatment. Blood Cancer Journal. 2023;13(1):5. https://doi.org/10.1038/s41408-022-00773-8

23. Куневич ЕО, Михалева МА, Крысюк ОБ, Богданов АН, Жернякова АА, Волошин СВ. Феномен клонального гемопоэза: этиология, классификация и прогностическая роль. Онкогематология. 2025;20(1):28–54. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-1-28-54

24. Liang S, Zhou X, Pan H, Yang Y, Shi L, Wang L. Prognostic value of DNMT3A mutations in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Hematology. 2019;24(1):613–22. https://doi.org/10.1080/16078454.2019.1657613

25. Chen M, Zeng Z, Li X, Qin W, Cai X, Chen S, et al. Clinical features and prognostic significance of DNMT3A, FLT3, and NPM1 mutations in de novo acute myeloid leukemia patients. International Journal of Laboratory Hematology. 2023;45(6):899–907. https://doi.org/10.1111/ijlh.14133

26. Nangalia J, Nice FL, Wedge DC, Godfrey AL, Grinfeld J, Thakker C, et al. DNMT3A mutations occur early or late in patients with myeloproliferative neoplasms and mutation order influences phenotype. Haematologica. 2015;100(11):e438–42. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.129510

27. Zhou Y, Huang Y. Early driver, late bystander: stage-specific roles of DNMT3A R882 mutations unveiled in human AML. Cancer Discovery. 2026;16(3):428–30. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-2277

28. Koya J, Kataoka K, Sato T, Bando M, Kato Y, TsurutaKishino T, et al. DNMT3A R882 mutants interact with polycomb proteins to block haematopoietic stem and leukaemic cell differentiation. Nature Communications. 2016;7:10924. https://doi.org/10.1038/ncomms10924

29. Huang YH, Chen CW, Sundaramurthy V, Słabicki M, Hao D, Watson CJ, et al. Systematic profiling of DNMT3A variants reveals protein instability mediated by the DCAF8 E3 ubiquitin ligase adaptor. Cancer Discovery. 2022;12(1):220–35. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0560

30. Rao RC, Dou Y. Hijacked in cancer: the KMT2 (MLL) family of methyltransferases. Nature Reviews Cancer. 2015;15(6):334–46. https://doi.org/10.1038/nrc3929

31. Fagan RJ, Dingwall AK. COMPASS ascending: emerging clues regarding the roles of MLL3/KMT2C and MLL2/ KMT2D proteins in cancer. Cancer Letters. 2019;458:56–65. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.05.024

32. Cao W, Xie Y, Cai L, Wang M, Chen Z, Wang Z, et al. Pan-cancer analysis on the role of KMT2C expression in tumor progression and immunotherapy. Oncology Letters. 2024;28(3):444. https://doi.org/10.3892/ol.2024.14577

33. Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES. Cellular senescence and tumor suppressor gene p16. International Journal of Cancer. 2012;130(8):1715–25. https://doi.org/10.1002/ijc.27316

34. Cilluffo D, Barra V, Di Leonardo A. P14ARF: the absence that makes the difference. Genes. 2020;11(7):824. https://doi.org/10.3390/genes11070824

35. Stefanoudakis D, Frountzas M, Schizas D, Michalopoulos NV, Drakaki A, Toutouzas KG. Significance of TP53, CDKN2A, SMAD4 and KRAS in pancreatic cancer. Current Issues in Molecular Biology. 2024;46(4):2827–44. https://doi.org/10.3390/cimb46040177

36. Breen KE, Mehta N, Ravichandran V, Mehine M, Gao C, Fiala E, et al. Paired tumor-normal sequencing provides insights into the CDKN2A-associated tumor spectrum. NPJ Precision Oncology. 2025;9(1):363. https://doi.org/10.1038/s41698-025-01155-6