Влияние общего перегревания и местного охлаждения на переносимость фентанила крысами

Введение. Токсичность многих ксенобиотиков возрастает с температурой воздуха, но неизвестно, относится ли это к наркотическим анальгетикам и как на эту зависимость влияют меры помощи, рекомендуемые при тепловом ударе.

Цель. Оценка влияния повышенной температуры воздуха и местного охлаждения на острую токсичность фентанила.

Материалы и методы. Проведены три серии экспериментов: в первой изучено влияние повышенной температуры воздуха на дозовую зависимость летального и наркотического действия фентанила. Формировали 11 групп по 20 крыс, которым внутривенно (в/в) вводили фентанил в дозах 50, 100, 200, 300 или 400 мкг/кг и группу (n = 14) без введения препарата. После введения фентанила часть крыс (n = 100) содержали в течение суток при температуре воздуха 22 °С; вторую часть (n = 100) – 40 мин в термокамере при 40 °С и далее в течение суток при 22 °С; не получивших фентанил наблюдали в термокамере до первого случая гибели, затем – в течение суток при 22 °С. Во второй серии изучено влияние охлаждения головы на летальность, латентное время пробуждения, ректальную температуру крыс (n = 49) через 40 мин после в/в введения фентанила в дозе 300 мкг/кг (LD₅). Формировали 4 группы животных, которых после введения фентанила содержали 40 мин при 22 или 40 °С с местным охлаждением neurocranium или без него и последующим наблюдением в течение суток при 22 °С. В третьей серии по такой же схеме изучено влияние охлаждения средней трети вентральной поверхности туловища на летальность, латентное время пробуждения и ректальную температуру крыс (n = 48) через 40 мин после введения фентанила в той же дозе. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения OriginPro.

Результаты. Сорокаминутное пребывание интактных крыс при 40 °С было нелетальным. После введения фентанила в дозах 100– 400 мкг/кг летальность составила 0–5% при 22 °С и 60–95% при 40 °С. Гипертермия при 40 °С на фоне введения фентанила в дозе 300 мкг/кг замедлялась при охлаждении головы и предотвращалась при охлаждении вентральной поверхности туловища. Охлаждение вентральной поверхности туловища, но не головы, снижало летальность со 100 до 8%. При 22 °С оба варианта местного охлаждения углубляли вызванную фентанилом гипотермию, существенно не влияя на летальность и продолжительность наркоза.

Выводы. Общее перегревание потенцирует летальное и наркотическое действие фентанила на крыс. Охлаждение в этих условиях вентральной поверхности туловища – эффективная мера предупреждения гипертермии и летальности, а охлаждение головы малоэффективно. При комнатной температуре оба варианта местного охлаждения углубляют вызванную фентанилом гипотермию, существенно не влияя на летальность. Требует оценки эффективность охлаждения вентральной поверхности туловища не только при комбинированном, но и при изолированном перегревании организма.

1. Acs A, Schmidt J, Németh Z, Fodor I, Farkas A. Elevated temperature increases the susceptibility of D. magna to environmental mixtures of carbamazepine, tramadol and citalopram. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology and Pharmacology. 2025;287:110052. https://doi.org/10.1016/j.cbpc.2024.110052

2. Gordon CJ, Johnstone AFM, Aydin C. Thermal stress and toxicity. Comprehensive Physiology. 2014;4(3):995–1016. https://doi.org/10.1002/cphy.c130046

3. Головко АИ, Ивницкий ЮЮ, Рейнюк ВЛ, Шефер ТВ. Изменения на нелегальном рынке синтетических опиоидов. Наркология. 2024;23(2):54–9. EDN: SEMZIT

4. Березовская ИВ. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях. Токсикологический Вестник. 2010;(5):17–22. EDN: TQUNAB

5. Шабалов НП, ред. Педиатрия. СПб.: СпецЛит; 2003. EDN: QLFJWL

6. Getsy PM, May WJ, Young AP, Baby SM, Coffee GA, Bates JN, et al. Tropine exacerbates the ventilator depressant actions of fentanyl in freely-moving rats. Frontiers in Pharmacology. 2024;24:1405461. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1405461

7. Wolf ST, Bernard TE, Kenney WL. Heat exposure limits for young unacclimatized males and females at low and high humidity. Journal of Occupational and Environmental Hygiene. 2022;19(7):415–24. https://doi.org/10.1080/15459624.2022.2076859

8. Canfield JR, Sprague JE. Influence of carbon side chain length on the in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamics characteristics of illicitly manufactured fentanyls. Drug Testing and Analyses. 2024;16(10):1113–21. https://doi.org/10.1002/dta.3636

9. Attah AT, Negrón-Moreno PN, Amigo-Duran M, Zhang L, Kenngott M, Brecht M, et al. Sensory cues, behavior and fur-based drying in the rat wetness response. Scientific Reports. 2024;14(1):24550. https://doi.org/10.1038/s41598-024-74900-9

10. Yarmolenko PS, Moon EJ, Landon C, Manzoor A, Hochman DW, Viglianti L, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update. International Journal of Hyperthermia. 2011;27(4):320–43. https://doi.org/10.3109/02656736.2010.534527

11. Puszkei A, Malissin I, Cisternino S, Pallet N, Declèves X, Mégarbane B. Massive tramadol ingestion resulting in fatal injury – a pharmacokinetic study with discussion on the involved mechanisms of toxicity. Clinical Toxicology. 2022;60(9):1059–62. https://doi.org/10.1080/15563650.2022.2071286

12. Lee S, Lee SH. Exertional heat stroke with reversible severe cerebral edema. Clinical and Experimental Emergency Medicine. 2021;8(3):242–5. https://doi.org/10.15441/ceem.19.085

13. Alali Z, Eckels SJ. 3D numerical simulations of mixed convective heat transfer and correlation development for a thermal manikin head. Heliyon. 2024;10(9):e30161.

14. Wang J, Jiang C, Kang J, Yu S, Bai G. Head-neck local ventilation mode for long-narrow mine working face. Scientific Reports. 2024;14(1):19663. https://doi.org/10.1038/s41598-024-70739-2

15. Solis E, Cameron-Burr KT, Shaham Y, Kiyatkin EA. Fentanyl-induced brain hypoxia triggers brain hyperglycemia and biphasic changes in brain temperature. Neuropsychopharmacology. 2018;43(4):810–9. https://doi.org/10.1038/npp.2017.181

16. Zamparelli M, Eaton S, Quant PA, McEwan A, Spitz L, Pierro A. Analgesic doses of fentanyl impair oxidative metabolism of neonatal hepatocytes. Journal of Pediatric Surgery. 1999;34(2):260–3. https://doi.org/10.1016/s0022-3468(99)90186-0

17. Ивницкий ЮЮ, Рейнюк ВЛ, Шефер ТВ, Вакуненкова ОА. Острый кишечный эндотоксикоз в медицине экстремальных ситуаций. Кремлевская Медицина. Клинический Вестник. 2024;1:81–6. https://doi.org/10.48612/cgma/1e9k-uttr-7h6a

18. Lacy BE, Cangemi DJ. Opioids and the gastrointestinal tract: the role of peripherally active μ-opioid receptor antagonists in modulating intestinal permeability. American Journal of Gastroenterology. 2024;119(10):1970–8. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002887

19. Ott P, Vilstrup H. Cerebral effects of ammonia in liver disease: current hypotheses. Metabolic Brain Disease. 2014;29(4):901–11. https://doi.org/10.1007/s11011-014-9494-7

20. Zielinska M, Albrecht J, Popek M. Disregulation of astrocytic glutamine transport in acute hyperammonemic brain edema. Frontiers in Neuroscience. 2022;16:875750. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.874750