Изучение гормонального статуса и метаболизма костной ткани у несовершеннолетних спортсменок с первичной аменореей

ВВЕДЕНИЕ

Синдром относительного дефицита энергии спортсменов (Relative energy deficiency in sport, RED-s) у подростков женского пола часто связан с развитием функциональной гипоталамической аменореи (ФГА) [1][2]. Продолжительный дефицит энергии сопровождается снижением импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе с последующим нарушением высвобождения лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов из гипофиза, что приводит к снижению уровней эстрадиола и развитию нарушений менструального цикла в виде первичной и вторичной аменореи [3]. Дефицит массы тела и в особенности жировой ткани у спортсменок с длительно существующим энергодефицитом сопровождается также снижением уровня лептина — гормона жировой ткани, являющегося важным регулятором функциональной активности гонадостата [4].

Развитие ФГА ассоциировано со снижением интенсивности набора костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и является одним из ведущих факторов риска низкоэнергетических переломов у профессиональных спортсменок, особенно не достигших 18-летнего возраста [1, 5, 6].

Работы по изучению маркеров костного метаболизма и их связи с гормональными показателями у несовершеннолетних высококвалифицированных спортсменок с первичной аменореей немногочисленны и противоречивы [5].

Цель исследования — оценка состояния метаболизма костной ткани и гормональных показателей в сыворотке крови у высококвалифицированных спортсменок, не достигших 18-летнего возраста, с первичной аменореей и без нарушений менструального цикла.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено одномоментное одноцентровое исследование, в котором участвовали юные спортсменки сборных команд Российской Федерации, проходившие углубленное медицинское обследование в ФГБУ «ФНКЦ детей и подростков ФМБА России» в период с марта 2021 по июль 2023 г. Всего в исследование было включено 111 юных спортсменок в возрасте 15–18 лет (M_e среднего возраста 15,9 [ 14,9; 16,6] года), представительниц 5 видов спорта (художественная гимнастика, спортивная гимнастика, фигурное катание, софтбол, синхронное плавание), разделенных на две группы в зависимости от наличия первичной аменореи. Первичная аменорея диагностировалась при отсутствии менструаций в 15 лет (при условии развития вторичных половых признаков)¹.

В группу с первичной аменореей были включены 23 спортсменки (средний возраст 15,8 [ 15,1; 16,3] года); в группу сравнения — 88 спортсменок (средний возраст 15,9 [ 14,9; 16,6] года) с регулярным менструальным циклом. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту (р = 0,794) и стадии полового развития, но статистически значимо различались по основным антропометрическим показателям (табл. 1). Антропометрические измерения несовершеннолетних спортсменок включали в себя: измерение роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ). ИМТ оценивался для конкретного возраста и пола и представлен в виде числа стандартных отклонений от среднего (SDS). Оценка композиционного состава тела осуществлялась методом биоимпедансного анализа (анализатор InBody 570, Южная Корея). Оценка полового развития несовершеннолетних спортсменок проводилась по классификации Tanner.

При оценке полового созревания 21 (92%) спортсменка исследуемой группы и 88 (100%) спортсменок группы сравнения имели завершенное или близкое к завершенному половое развитие. Оценка полового развития проведена согласно классификации Tanner [7]. Критерии включения участников в исследование: спортсменки сборных команд РФ в возрасте 15–18 лет. Критерии включения в исследуемую группу: наличие первичной аменореи. Критерии включения в группу сравнения: регулярный менструальный цикл, гинекологический возраст >1 года.

Для проведения клинико-лабораторного анализа забор крови осуществляли из периферической вены утром натощак. У всех юных спортсменок определяли уровень остеокальцина (Roche, Швейцария), N-терминального пропептида человеческого проколлагена 1-го типа (P1NP) (Roche, Швейцария), С-концевого телопептида (β-CrossLaps) (Roche, Швейцария), витамина D (25 гидроксикальциферола-25(ОН)D3) (Roche, Швейцария) в сыворотке крови (нг/мл); паратиреоидного гормона (ПТГ) (Roche, Швейцария) в сыворотке крови (пмоль/л). Исследование лептина (нг/мл), лютеинизирующего гормона (ЛГ) (МЕ/л), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (в МЕ/л) и эстрадиола (пмоль/л) произведено методом иммуноферментного анализа (производитель Bender MedSystems, Австрия). Исследование β-Cross laps выполнено методом электрохемилюминесценции на анализаторе Сobas e411 (Roche Diagnostics, Германия). Исследование P1NP, остеокальцина, ПТГ, 25(ОН)D3 осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование активности ЩФ в сыворотке крови (Ед/л) выполнено кинетическим калориметрическим методом.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Так как изучаемые количественные показатели имели ненормальное распределение (согласно критерию Колмогорова – Смирнова), все данные представлены в виде медианы (М_е) и 1-го и 3-го квартилей [Q₁; Q₃]. Для оценки статистической значимости различий количественных признаков применяли критерий Манна – Уитни. Качественные признаки представлены в виде долей (%) с указанием абсолютного значения. Для оценки различий между качественными признаками построены таблицы сопряженности с последующей оценкой по критерию хи-квадрата (χ²) Пирсона с поправкой Иейтса. Корреляционный анализ выполнен с использованием критерия Спирмена. Статистический уровень значимости различий принимали при р ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для спортсменок с первичной аменореей характерны более низкие значения роста (р = 0,023), массы тела (р < 0,0001), ИМТ (р < 0,0001) и SDS ИМТ (р < 0,0001) по сравнению со сверстницами без нарушений менструального цикла.

Анализ уровней гонадотропинов (табл. 2) не выявил статистически значимых различий в исследуемых группах (р = 0,328 для ЛГ; р = 0,069 для ФСГ), однако у девочек с первичной аменореей отмечали более низкие уровни эстрадиола 182,0 [ 123,0; 227,0] и лептина 2,1 [ 1,2; 4,1] по сравнению со спортсменками без нарушений менструального цикла: 244,0 [ 143,5; 518,5] (р = 0,002) и 9,1 [ 5,1; 14,9] (р < 0,0001) соответственно.

При проведении корреляционного анализа установлена сильная положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем лептина и процентным содержанием жировой ткани в организме (r_s = 0,74; р < 0,05), уровнем ЛГ (r_s = 0,16; р < 0,05) и эстрадиола (r_s = 0,24; р < 0,05).

Оценка параметров метаболизма в костной ткани продемонстрировала, что у спортсменок с первичной аменореей выявлено повышение как маркеров костеобразования P1NP в 2,5 раза и остеокальцина практически в 2 раза, так и показателей костной резорбции β-CrossLaps и ЩФ по сравнению со сверстницами без нарушений менструального цикла; соответствующие данные представлены в таблице 2. По уровню ПТГ исследуемые группы статистически значимо не различались (р = 0,242). Однако при оценке обеспеченности витамином D у спортсменок с регулярным менструальным циклом зафиксирован более низкий уровень 25(ОН)D3 по сравнению с группой первичной аменореи (p = 0,001).

При оценке композиционного состава тела у несовершеннолетних спортсменок с первичной аменореей обнаружено статистически значимое снижение содержания жировой ткани в организме (%) по сравнению с группой спортсменок с регулярным менструальным циклом: 10,8 [ 9,3; 12,8] и 20,5 [ 16,1; 24,4] (р < 0,0001).

При проведении корреляционного анализа установлена отрицательная взаимосвязь умеренной степени выраженности между уровнем лептина и остеокальцина (r_s = -0,33), P1NP (r_s = -0,39), β-CrossLaps (r_s = -0,45) и ЩФ (r_s = -0,43). При этом маркеры метаболизма костной ткани у несовершеннолетних спортсменок не зависели от уровней эстрадиола и гонадотропинов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что переломы, в особенности низкоэнергетические, чаще встречаются у спортсменок с олиго/аменореей по сравнению со сверстницами без нарушений менструального цикла и обычным уровнем физической активности [8]. В настоящее время наличие первичной аменореи рассматривается советом экспертов Международного олимпийского комитета в качестве важного фактора риска, применяемого для стратификации рисков развития синдрома RED-s, в том числе у несовершеннолетних спортсменок [1].

Одним из эффективных диагностических инструментов для оценки функционального состояния костной системы в клинической практике является исследование маркеров костного метаболизма [9]. В нашей работе продемонстрировано, что у несовершеннолетних спортсменок с первичной аменореей уровни основных маркеров костного метаболизма оказались повышенными по сравнению со спортсменками без нарушений менструального цикла. Известно, что эстрогены способствуют ингибированию процессов костной резорбции [10], а их дефицит, выявленный у спортсменок с первичной аменореей, приводит к повышению маркеров костной резорбции. В то же время полученные нами результаты не согласуются с данными K. Christo и соавт., которые выявили снижение уровней N-терминального телопептида (NTX) и P1NP у спортсменок с аменореей и низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ), объяснив это «замедлением» метаболизма в костной ткани на фоне хронического дефицита энергии у спортсменок [5].

Некоторыми авторами показано, что наличие нарушений менструального цикла у юных спортсменок сопровождается снижением МПКТ, определяемым при проведении рентгеновской денситометрии [5]. Снижение минерализации костной ткани у высококвалифицированных юных спортсменок происходит, несмотря на наличие силовых и интенсивных физических нагрузок, которые оказывают протективный эффект на костную ткань [11].

В нашей работе продемонстрировано, что у спортсменок с первичной аменореей выявлено более низкое значение SDS ИМТ, которое, по данным литературы, является предиктором снижения МПКТ [12]. В группе спортсменок с первичной аменореей преобладали представительницы художественной гимнастики и фигурного катания. В данных видах спорта одним из ключевых факторов достижения успеха является низкая масса тела, ради которой спортсменкам часто приходится прибегать к гипокалорийным несбалансированным диетам, что является одной из причин развития ФГА в рамках RED-s и объясняет наличие первичной аменореи [13]. Так, при обследовании спортсменок 11–17 лет, занимающихся художественной гимнастикой, было выявлено дисгармоничное физическое развитие за счет дефицита массы тела, сопровождающееся уменьшением количества жировой ткани в организме и высокой распространенностью первичной аменореи (38%) [14].

Таким образом, именно SDS ИМТ и дефицит эстрогенов являются ведущими независимыми факторами, способствующими нарушению минерализации и микроархитектоники костной ткани у спортсменок с ФГА. Дефицит массы тела у спортсменок связан с уменьшением количества жировой ткани и циркулирующего в крови лептина. В норме лептин, воздействуя на секреторную активность гонадотрофов, повышает импульсную секрецию ЛГ и в меньшей степени ФСГ [15]. В настоящее время лептин рассматривается в качестве важнейшего эндогенного регулятора и модулятора функций репродуктивной системы, дисфункция которой является ведущим звеном нарушений ремоделирования костной ткани и снижения МПКТ у спортсменок с RED-s синдромом [1][17].

Помимо дефицита веса, у спортсменок с нарушениями менструального цикла зафиксированы более низкие показатели роста и SDS роста, что может быть обусловлено снижением секреции инсулиноподобного фактора роста-1 и развитием парциальной резистентности к гормону роста [1, 2].

Важным ограничением данного исследования является то, что большинство спортсменок в обеих исследуемых группах имели дефицит или недостаточность витамина D, что могло повлиять на уровни изучаемых маркеров метаболизма костной ткани. В рамках работы не оценивалось влияние вида спорта на уровни исследуемых маркеров метаболизма костной ткани в связи с небольшим объемом выборки спортсменок с первичной аменореей. Кроме того, несовершеннолетним спортсменкам не проводилось исследование биологического (костного) возраста методом рентгенографии кистей рук. Известно, что именно костный возраст является независимым предиктором уровня маркеров ремоделирования костной ткани, для которых характерно физиологическое повышение на фоне активного роста в период полового созревания [17–19]. Чем больше значения костного созревания, тем меньше ростовой потенциал ребенка и тем ниже уровни маркеров ремоделирования костной ткани.

Дальнейшее изучение особенностей гормонального статуса и маркеров ремоделирования костной ткани и их влияние на МПКТ может иметь большое практическое значение для разработки индивидуального подхода к диагностике нарушений ремодуляции костной ткани и стратификации рисков низкоэнергетических переломов у несовершеннолетних спортсменок с ФГА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие первичной аменореи у несовершеннолетних высококвалифицированных спортсменок с ФГА сопровождается снижением уровней эстрогенов, но не связано с нарушением функции гонадостата. Дефицит массы тела, выявленный у спортсменок с первичной аменореей, обусловлен дефицитом жировой ткани в организме и сопровождается снижением уровня лептина в крови, что может вносить вклад в прогрессирование нарушений репродуктивной системы.

Повышение маркеров метаболизма костной ткани у спортсменок с ФГА может свидетельствовать о нарушениях процессов ремоделирования костной ткани или же является отражением процессов продолжающегося роста и развития подростка. Учитывая данные о негативном влиянии дефицита эстрогенов на МПКТ, несовершеннолетние спортсменки с дефицитом массы тела и ФГА составляют группу риска по развитию низкоэнергетических переломов.

Уточнение влияния повышенных уровней метаболитов костной ткани у спортсменок с аменореей на минеральную плотность и структуру костной ткани, а также риск повышенного травматизма требует проведения дальнейших исследований.