Противосудорожная активность оригинальных аминоэфиров вальпроевой кислоты при интоксикации ингибитором холинэстераз

Введение. Наиболее распространенной причиной острых интоксикаций, сопровождающихся развитием судорожного синдрома, являются ингибиторы холинэстераз в составе бытовой химии, агрохимикатов и ряда лекарственных средств. Отсроченное и повторное применение существующих антидотов малоэффективно. К соединениям, перспективным для разработки альтернативных средств терапии, относятся производные вальпроевой кислоты.

Цель. Оценка противосудорожной эффективности оригинальных аминоэфиров вальпроевой кислоты при интоксикации ингибитором холинэстеразы — фенилкарбаматом.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на беспородных белых крысах-самцах возрастом 3 месяца и массой тела 200–240 г. При определении средних летальных доз новых соединений использовали табличный экспресс-метод по В.Б. Прозоровскому. Для моделирования судорожного синдрома внутрибрюшинно вводили крысам-самцам фенилкарбамат в дозе 1 мг/кг м.т. Оценивали противосудорожную активность аминоэфиров вальпроевой кислоты: N-метил-4-пиперидинольный (АВК), хинуклидинольный (ХАВК) и тропиновый (ТАВК), вводимые в дозах 21,5 и 43 мг/кг м.т. после начала судорог. Исследование проведено на 4 опытных группах: фенилкарбамат «Ф» (n = 8), Ф+АВК (n = 16), Ф+ТАВК (n = 16), Ф+ХАВК (n = 16). Исследуемые субстанции растворяли в 0,9%-ном растворе хлорида натрия и вводили внутрибрюшинно, с учетом межвидового пересчета доз. Объем вводимого внутрибрюшинно раствора составлял 0,1 мл/100 г. Выраженность судорожного синдрома в эксперименте оценивали по шкале Racine. Учитывали показатели эффективности: латентный период, выраженность и продолжительность судорожного синдрома, летальность. Статистическую обработку результатов исследования производили с помощью пакета программы Statistica 13.0 (Statsoft, США).

Результаты. Установленные значения ЛД₅₀ оригинальных аминоэфиров вальпроевой кислоты соответствуют 3-му классу умеренно токсичных веществ. В дозе 21,5 мг/кг м.т. значимо уменьшалась доля крыс с выраженными судорогами во всех группах, наиболее быстрый противосудорожный эффект регистрировали в группе ХАВК (через 10 мин судороги отсутствовали). Эффективность АВК и ТАВК при использовании в дозе 43 мг/кг м.т. была сопоставима с дозой 21,5 мг/кг м.т., в группе ХАВК через 10 мин доля животных с судорогами оставалась высокой. Достоверное уменьшение продолжительности судорог выявлено в группе ХАВК в дозах 21,5 и 43 мг/кг м.т. Достоверное снижение интенсивности судорог выявлено в группах АВК и ХАВК в дозе 21,5 мг/кг м.т., группах АВК и ТАВК — в дозе 43 мг/кг м.т.

Выводы. Новые аминоэфиры вальпроевой кислоты проявляют противосудорожную активность при интоксикации обратимым ингибитором холинэстераз. В дозе 21,5 мг/кг м.т. наиболее эффективен ХАВК, однако в дозе 43 мг/кг м.т. наблюдаются проявления токсичности и более эффективен АВК. Несмотря на летальность животных, ТАВК также проявляет свою эффективность в дозе 43 мг/кг м.т.

1. King AM, Aaron CK. Organophosphate and carbamate poisoning. Emergency Medicine Clinics of North America. 2015;33(1):133–51. https://doi.org/10.1016/j.emc.2014.09.010

2. Matošević A, Bosak A. Carbamate group as structural motif in drugs: a review of carbamate derivatives used as therapeutic agents. Arhiv za Higijenu Rada I Toksikologiju. 2020;71(4):285–99. https://doi.org/10.2478/aiht-2020-71-3466

3. Reddy BS, Skaria TG, Polepalli S, Vidyasagar S, Rao M, Vijayanarayana K, et al. Factors associated with outcomes in organophosphate and carbamate poisoning: a retrospective study. Toxicological Research. 2020;36(3):257–66. https://doi.org/10.1007/s43188-019-00029-x

4. Гладких ВД, Назаров ВБ. Реактиваторы холинэстеразы в терапии отравлений нейротропными физиологически активными веществами. Медицина экстремальных ситуаций. 2014;1(47):54–6. EDN: SAFQEV

5. Alozi M, Rawas-Qalaji M. Treating organophosphates poisoning: management challenges and potential solutions. Critical Reviews in Toxicology. 2020;50(9):764–79. https://doi.org/10.1080/10408444.2020.1837069

6. Reddy DS. Mechanism-based novel antidotes for organophosphate neurotoxicity. Current Opinion in Toxicology.2019;14:35–45. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2019.08.001

7. Romoli M, Mazzocchetti P, D’Alonzo R, Siliquini S, Rinaldi VE, Verotti A, et al. Valproic Acid and Epilepsy: From Molecular Mechanisms to Clinical Evidences. Current Neuropharmacology. 2019;17(10):926–46 https://doi.org/10.2174/1570159X17666181227165722

8. Bialer M, Cross H, Hedrich UBS, Lagae L, Lerche H, Loddenkemper T. Novel treatment approaches and pediatric research networks in status epilepticus. Epilepsy & Behavior. 2019;101(Pt B):106564. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.106564

9. Delage C, Palayer M, Etain B, Hagenimana M, Blaise N, Smati J, et al. Valproate, divalproex, valpromide: Are the differences in indications justified? Biomedicine & Pharmacotherapy. 2023;158:114051. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114051

10. Mawasi H, Bibi D, Shekh-Ahmad T, Shaul C, Blotnik S, Bialer M. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Correlation and Brain Penetration of sec-Butylpropylacetamide, a New CNS Drug Possessing Unique Activity against Status Epilepticus. Molecular Pharmaceutics. 2016;13(7):2492–6. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00221

11. Haines KM, Matson LM, Dunn EN, Ardinger CE, Lee-Stubbs R, Bibi D, et al. Comparative efficacy of valnoctamide and sec-butylpropylacetamide (SPD) in terminating nerve agent-induced seizures in pediatric rats. Epilepsia. 2019;60(2):315–21 https://doi.org/10.1111/epi.14630

12. Прозоровский ВБ. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(3–4):2090–120. EDN: JVWCBJ

13. Прокопенко ЛИ, Зайцева МА, Беспалов АЯ, Мелехова АС, Петров АН, Бельская АВ и др. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноат, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент Российской. Федерации № 2714135; 2020.

14. Беспалов АЯ, Прокопенко ЛИ, Горчакова ТЛ, Козлов ВК, Петров АН, Зайцева МА и др. Гидрохлориды замещенных 2-[(диметиламино)метил] арилдиметилкарбоматов, обладающие антихолинэстеразной активностью. Патент Российской. Федерации № 2754133; 2021.

15. Мелехова АС, Бельская АВ, Зорина ВН, Мельникова МВ, Кубарская ЛГ, Гайкова ОН. Новая экспериментальная модель судорожного синдрома на основе фенилкарбамата. Медицина экстремальных ситуаций. 2024;26(4):38–48. https://doi.org/10.47183/mes.2024-26-4-38-48

16. Racine RJ Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1972;32(3):281–94. https://doi.org/10.1016/0013-4694(72)90177-0

17. Мелехова АС, Петров АН, Беспалов АЯ, Бельская АВ, Мельникова МВ, Зацепин ЭП и др. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжелого отравления карбаматом. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2019;20(2):294–306. EDN: JRVAPQ