Скрытое бремя хронических неинфекционных заболеваний. Часть 1: распространенность герминальных вариантов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, среди населения Российской Федерации

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ведущая причина смертности в РФ. Существующие программы ориентированы на лечение манифестных ССЗ, в то время как оценка распространенности генетических факторов риска (кардиогерминальных вариантов) остается недостаточной.

Цель. Оценка распространенности патогенных и вероятно патогенных (P/LP) кардиогерминальных вариантов среди населения РФ на репрезентативной выборке.

Материалы и методы. Исследование проведено на образцах из выборки базы данных популяционных частот (GDB) ЦСП ФМБА России, 116 794 участников из 86 регионов РФ. Проведено полногеномное секвенирование (WGS, покрытие >30x) ДНК (база данных ФГБУ «ЦСП» ФМБА России). Поиск и аннотация патогенных и вероятно патогенных (P/LP) вариантов в 37 генах, ассоциированных с ССЗ, выполнены на основе ClinVar. Статистический анализ проведен с использованием Python (v3.9.12).

Результаты. P/LP-варианты в 26 генах выявлены у 0,98% (1152) участников (суммарная частота аллелей 0,49%, 424 уникальных варианта). Распространенность по группам патологий: гиперхолестеринемия — 0,1704%, структурные нарушения — 0,2218%, нарушения ритма — 0,1040%. Наиболее частый вариант — rs5742904 (ген APOB; 0,0545%). При строгом учете только вариантов с использованием уровня доказательности «проверено экспертной комиссией» (уровень А) распространенность составила 0,14%. Установлены значимые географические различия (321–6250 носителей на 100 тыс. населения), максимум — в Чеченской Республике, Республике Хакасия, Брянской области. Не обнаружено статистически значимого снижения доли носителей в возрастной группе старше 75 лет, что подтверждает низкую пенетрантность вариантов в целом. При этом внутри группы старше 75 лет среди женщин наблюдали большее число носителей, чем среди мужчин (p = 0,013), что может свидетельствовать о большем эффекте данных вариантов на мужчин-носителей.

Выводы. Исследование впервые выявило значимое «скрытое бремя» P/LP кардиогерминальных вариантов (~1% носителей) в российской популяции. Существенные географические различия подчеркивают важность регионального подхода к планированию ресурсов здравоохранения. Отсутствие общего снижения носительства у пожилых в сочетании с половыми различиями в возрастной динамике для отдельных групп патологий подчеркивает роль модифицирующих факторов и различной пенетрантности. Полученные данные критичны для развития превентивной кардиогенетики и оптимизации системы профилактики ССЗ в РФ.

1. Landstrom AP, Chahal AA, Ackerman MJ, Cresci S, Milewicz DM, Morris AA, et al. Interpreting Incidentally Identified Variants in Genes Associated with Heritable Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2023;16(2):e000092. https://doi.org/10.1161/HCG.0000000000000092

2. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405–24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

3. Zucca S, Nicora G, De Paoli F, Carta MG, Belazzi R, Magni P, et al. An AI-based approach driven by genotypes and phenotypes to uplift the diagnostic yield of genetic diseases. Human Genetics. 2025;144(2–3):159–71. https://doi.org/10.1007/s00439-023-02638-x

4. Trinder M, Francis GA, Brunham LR. Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiology. 2020;5:390–9. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2019.5954

5. Nauffal V, Morrill VN, Jurgens SJ, Choi SH, Hall AW, Weng LC, et al. Monogenic and polygenic contributions to QTc prolongation in the population. Circulation. 2022;145:1524–33. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057261

6. Asatryan B, Murray B, Tadros R, Rieder T, Shah RA, Dabbagh GS, et al. Promise and Peril of a Genotype-First Approach to Mendelian Cardiovascular Disease. JAHA. 2024;13(21):e033557. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.033557

7. Abdulrahim JW, Kwee LC, Alenezi F, Sun AY, Baras A, Ajayi TA, et al. Identification of Undetected Monogenic Cardiovascular Disorders. JACC. 2020;76(7):797–808. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.06.037

8. Glazer AM, Davogustto G, Shaffer CM, Vanoye CG, Desai RR, Farber-Eger EH, et al. Arrhythmia variant associations and reclassifications in the eMERGE-III sequencing study. Circulation. 2022;145:877–91. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055562

9. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15:591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-x

10. Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, Brothers K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2022;24:1407–14. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.04.006

11. Parikh VN. Promise and Peril of Population Genomics for the Development of Genome-First Approaches in Mendelian Cardiovascular Disease. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2021;14(1):e002964. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.002964

12. Bagnall RD, Weintraub RG, Ingles J, Duflou J, Yeates L, Lam L, et al. A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The New England Journal of Medicine. 2016;374(25):2441–52. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510687

13. Gouni-Berthold I, Laufs U. Special Aspects of Cholesterol Metabolism in Women. Deutsches Arzteblatt. 2024;121(12):401–6. https://doi.org/10.3238/arztebl.m2024.0063

14. Klevmoen M, Mulder JWCM, Roeters van Lennep JE, Holven KB. Sex Differences in Familial Hypercholesterolemia. Current Atherosclerosis Reports. 2023;25(11):861–8. https://doi.org/10.1007/s11883-023-01155-6

15. Kashtanova DA, Taraskina AN, Erema VV, Akopyan AA, Ivanov MV, Strazhesko ID, et al. Analyzing Successful Aging and Longevity: Risk Factors and Health Promoters in 2020 Older Adults. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2022;19(13):8178. https://doi.org/10.3390/ijerph19138178