Аллельные варианты цитохромов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 у жителей России: распространенность и региональное распределение

Введение. Определение генотипа CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 позволяет персонализировать терапию для широкого круга лекарственных средств. Доступные в настоящий момент диагностические панели и международные рекомендации, регламентирующие объем тестирования, базируются на общемировых данных об аллельном полиморфизме этих генов.

Цель. Определение распределения аллельных вариантов генов CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в популяции жителей РФ с учетом региональных особенностей.

Материалы и методы. Исследование выполнено на выборке из базы данных популяционных частот (GBD) ЦСП ФМБА России (n = 121 442, охват 85 субъектов РФ). Всем участникам выполнено полногеномное секвенирование ДНК, установление генотипа CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 при помощи программного обеспечения PAnno. В регионах с достаточным количеством наблюдений сопоставляли частоты вариантов и доли различных фенотипов метаболизма с выделением регионов риска и регионов с аллельной структурой, отличающейся от популяционной.

Результаты. Распространенность замедленного метаболизма субстратов CYP2C9 в популяции оценивается в 33,66%, CYP2C19 — в 25,37%, CYP2D6 — в 8,29%, ускоренного метаболизма субстратов CYP2C19 — в 37,37%. К регионам риска наличия замедленного метаболизма субстратов хотя бы одного из исследуемых изоферментов относятся Чеченская Республика, Дагестан, Ингушетия, Кабардино-Балкария, Северная Осетия, Ростовская область, Чувашия, Марий Эл, Удмуртская Республика, Татарстан, Тыва, Якутия, Калмыкия, Бурятия, Карелия, Сахалинская, Иркутская и Новосибирская области. Данный риск реализуется как за счет количественных различий во встречаемости частых аллельных вариантов, так и за счет представленности в отдельных регионах редких аллелей, таких как CYP2C9*29, CYP2C9*12, CYP2C19*8, CYP2D6*32, CYP2D6*7.

Выводы. Полученные результаты создают предпосылки для разработки отечественных диагностических панелей, а также для дифференцированного подхода к фармакогенетическому тестированию в разных биогеографических группах внутри страны, внедрение которых должно сопровождаться клинико-экономическим обоснованием для каждого препарата, чья эффективность или безопасность существенно зависят от генотипа CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

1. Dawes M, Aloise MN, Ang S, Cullis P, Dawes D, Fraser R, et al. Introducing pharmacogenetic testing with clinical decision support into primary care: a feasibility study. CMAJ Open. 2016;4(3):E528–34. https://doi.org/10.9778/cmajo.20150070

2. Baltzer Houlind M, Hansen L, Iversen E, Rasmussen HB, Larsen JB, Jorgensen S, et al. Pharmacogenetic testing of CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 in Denmark: Agreement between publicly funded genotyping tests and the subsequent phenotype classification. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2024;134(5):756–63. https://doi.org/10.1111/bcpt.13990

3. Barbarino JM, Whirl-Carillo M, Altman RB, Klein TE. PharmGKB: A worldwide resource for pharmacogenomic information. WIREs. 2018;10(4):e1417. https://doi.org/10.1002/wsbm.1417

4. Zhang H-F, Wang H-H, Gao N, Wei JY, Tian X, Zhao Y, et al. Physiological Content and Intrinsic Activities of 10 Cytochrome P450 Isoforms in Human Normal Liver Microsomes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2016;358(1):83–93. https://doi.org/10.1124/jpet.116.233635

5. Daly AK, Rettie AE, Fowler DM, Miners JO. Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional and Clinical Considerations. Journal of Personalized Medicine. 2017;8(1):1. https://doi.org/10.3390/jpm8010001

6. Zhou Y, Ingelman-Sundberg M, Lauschke VM. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2017;102(4):688–700. https://doi.org/10.1002/cpt.690

7. Shubbar Q, Alchakee A, Issa KW, Adi AJ, Shorbagi AI, Saber-Ayad M. From genes to drugs: CYP2C19 and pharmacogenetics in clinical practice. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1326776. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1326776

8. Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, ed. Medical Genetics Summaries. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US);2012.

9. Gong L, Klein CJ, Caudle KE, Moyer AM, Scott SA, Whirl-Carillo M, et al. Integrating Pharmacogenomics into the Broader Construct of Genomic Medicine: Efforts by the ClinGen Pharmacogenomics Working Group (PGxWG). Clinical Chemistry. 2025;71(1):36–44. https://doi.org/10.1093/clinchem/hvae181

10. Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL, Hachad H, Ji Y, Moyer AM, et al. Recommendations for Clinical CYP2C9 Genotyping Allele Selection: A Joint Recommendation of the Association for Molecular Pathology and College of American Pathologists. Journal of Molecular Diagnostics. 2019;21(5):746–55. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2019.04.003

11. Pratt VM, Del Tredici AL, Hachad H, Ji Y, Kalman LV, Scott SA, et al. Recommendations for Clinical CYP2C19 Genotyping Allele Selection: A Report of the Association for Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics. 2018;20(3):269–76. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2018.01.011

12. Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, Gaedigk A, Hachad H, Ji Y, et al. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase. Journal of Molecular Diagnostics. 2023;25(9):619–29. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2023.06.008

13. Gusakova M, Dzhumaniazova I, Zelenova E, Kashtanova D, Ivanov M, Mamchur A, et al. Prevalence of the cancer-associated germline variants in Russian adults and long-living individuals: using the ACMG recommendations and computational interpreters for pathogenicity assessment. Frontiers in Oncology. 2024;14:1420176. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1420176

14. Li H, Handsaker B, Wysoker A, Fennel T, Ruan J, Homer N, et al. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools. Bioinformatics. 2009;25(16):2078–9. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp352

15. Pedersen BS, Quinlan AR. Mosdepth: quick coverage calculation for genomes and exomes. Bioinformatics. 2018;34(5):867–8. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx699

16. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, Bekritsky MA, Noh E, Kallberg M, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nature Methods. 2018;15(8):591–4. https://doi.org/10.1038/s41592-018-0051-x

17. Najafov J, Najafov A. CrossCheck: an open-source web tool for high-throughput screen data analysis. Scientific Reports. 2017;7(1):5855. https://doi.org/10.1038/s41598-017-05960-3

18. Krusche P, Trigg L, Boutros PC, Mason CE, De La Vega FM, Moore BL, et al. Best practices for benchmarking germline small-variant calls in human genomes. Nature Biotechnology. 2019;37(5):555–60. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0054-x

19. Liu Y, Lin Z, Chen Q, Chen Q, Sang L, Wang Y, et al. PAnno: A pharmacogenomics annotation tool for clinical genomic testing. Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1008330. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1008330

20. Huddart R, Fohner AE, Whirl-Carillo M, Wojcik GL, Gignoux CR, Popejoy AB, et al. Standardized Biogeographic Grouping System for Annotating Populations in Pharmacogenetic Research. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;105(5):1256–62. https://doi.org/10.1002/cpt.1322

21. Karnes JH, Rettie AE, Somogyi AA, Huddart R, Fohner AE, Formea CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C9 and HLA-B Genotypes and Phenytoin Dosing: 2020 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2021;109(2):302–9. https://doi.org/10.1002/cpt.2008

22. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, Sangkuhl K, Hicks JK, Strawn JR, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2023;114(1):51–68. https://doi.org/10.1002/cpt.2903

23. Hicks JK, Sangkuhl K, Swen JJ, Ellingrod VL, Muller DJ, Shimoda K, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2017;102(1):37–44. https://doi.org/10.1002/cpt.597

24. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, Gammal RS, Sabatine MS, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2022;112(5):959–67. https://doi.org/10.1002/cpt.2526

25. Botton MR, Whirl-Carillo M, Del Tredici AL, Sangkuhl K, Cavallari LH, Agundez JAG, et al. PharmVar GeneFocus: CYP2C19. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2021;109(2):352–66. https://doi.org/10.1002/cpt.1973

26. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, Sangkuhl K, Hicks JK, Strawn JR, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2023;114(1):51–68. https://doi.org/10.1002/cpt.2903