Influence of physical exercise on epigenetic modifications of the genome: significance for sports medicine (a review)

A. I. Kadykova; E. D. Kopylov; N. S. Gladyshev; R. V. Deev; A. V. Zholinsky; А. И. Кадыкова; Е. Д. Копылов; Н. С. Гладышев; Р. В. Деев; А. В. Жолинский

doi:10.47183/mes.2026-467

Влияние физических нагрузок на эпигенетические модификации генома: значение для спортивной медицины (обзор)

А. И. Кадыкова, Е. Д. Копылов, Н. С. Гладышев, Р. В. Деев, А. В. Жолинский

https://doi.org/10.47183/mes.2026-467

Полный текст:

PDF (Rus) PDF (Eng) HTML (Eng) HTML XML (Eng) XML Допфайлы

сгенерировать QR код

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Введение. Физическая нагрузка является одним из наиболее мощных средовых факторов, модулирующих эпигенетические модификации генома. Регуляция активности генов посредством химической модификации ДНК, изменения гистонов и некодирующих РНК выступает связующим звеном между тренировками и формирующимся фенотипом спортсмена. Данные литературы остаются разрозненными и нередко противоречивыми, что обусловлено методологическими сложностями, гетерогенностью исследуемых групп и отсутствием стандартизации протоколов.

Цель. Систематизация и обобщение современных данных о влиянии физических нагрузок на эпигенетические модификации генома, анализ их вклада в процессы адаптации, восстановления и формирования риска патологических состояний у спортсменов, а также оценка перспектив применения эпигенетических маркеров в спортивной медицине.

Обсуждение. Физические упражнения индуцируют специфические изменения в трех основных звеньях эпигенома. Острые и хронические нагрузки вызывают гипометилирование промоторов генов энергетического обмена (PPARGC1A, PDK4, PPARD), что сопровождается усилением экспрессии и митохондриальным биогенезом. Модификации гистонов (ацетилирование, фосфорилирование H3.3-Ser-31, лактилирование) изменяют плотность упаковки хроматина. Спектр микроРНК зависит от типа и продолжительности тренировок, однако информация по отдельным микроРНК (в том числе miR-1) остается противоречивой, что в значительной степени определяется различиями в методологии (тренированность участников, временные точки, способ нормализации, пол). Сигнальные каскады (AMPK, MAPK, IGF-1/Akt, NF-κB, NFE2L2) интегрируют энергетические сигналы и эпигенетический ответ. Эпигенетический ответ тканеспецифичен и модулируется полом, возрастом и этнической принадлежностью. Отдельными перспективными направлениями являются анализ экзеркинов, в том числе микроРНК внеклеточных везикул (EVs), и нутриэпигенетика.

Выводы. Физические нагрузки закономерно вызывают характерные эпигенетические модификации, которые участвуют в адаптации, и могут рассматриваться как потенциальные биомаркеры функционального состояния спортсмена. Перспективные направления применения в спортивной медицине включают мониторинг восстановления через эпигенетические часы, прогноз травматизма и перетренированности, персонализацию тренировок и расширение «Athlete Biological Passport» (биологического «паспорта» спортсмена) за счет эпигенетических маркеров. Внедрение результатов в клиническую практику требует преодоления методологических ограничений и дальнейших проспективных исследований.

Ключевые слова

физическая нагрузка, эпигенетика, метилирование ДНК, модификации гистонов, микроРНК, экзеркины, спортивная медицина

Для цитирования:

Кадыкова А.И., Копылов Е.Д., Гладышев Н.С., Деев Р.В., Жолинский А.В. Влияние физических нагрузок на эпигенетические модификации генома: значение для спортивной медицины (обзор). Экстремальная биомедицина. 2026;28(3):335-345. https://doi.org/10.47183/mes.2026-467

For citation:

Kadykova A.I., Kopylov E.D., Gladyshev N.S., Deev R.V., Zholinsky A.V. Influence of physical exercise on epigenetic modifications of the genome: significance for sports medicine (a review). Extreme Medicine. 2026;28(3):335-345. https://doi.org/10.47183/mes.2026-467

ВВЕДЕНИЕ

Физическая нагрузка представляет собой физиологический стимул, запускающий адаптационную перестройку клеточного метаболизма, сигнальных каскадов и экспрессии генов во множестве тканей организма. Молекулярной основой этой адаптации наряду с изменением активности регуляторных белков служат эпигенетические механизмы — обратимые изменения в регуляции экспрессии генов без изменения последовательности ДНК [1][2]. Эпигенетические модификации обеспечивают связующее звено между тренировочным процессом и формирующимся фенотипом спортсмена, определяя особенности его адаптации к нагрузкам различного характера [3][4].

К основным эпигенетическим механизмам относятся метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и регуляция экспрессии некодирующими РНК [5], которые чувствительны к воздействию внешних (физическая активность, питание, сон, стресс) и внутренних факторов [6][7]. Систематические тренировки вызывают специфические изменения эпигенетического профиля скелетных мышц, миокарда, жировой ткани и иммунных клеток, влияя на экспрессию генов митохондриального биогенеза, окислительного метаболизма, мышечной гипертрофии, противовоспалительного и антиоксидантного ответа [8][9]. Направленность и выраженность изменений зависят от вида нагрузки и ее метаболической специфики [10][11].

Индуцируемые нагрузкой эпигенетические модификации могут иметь как протективный адаптивный характер, так и быть ассоциированы с повышенным риском заболеваний, перетренированности и спортивного травматизма [12][13]. Это делает эпигенетические маркеры перспективными кандидатами на роль инструментов персонализированной спортивной медицины [14][15]. Вместе с тем сохраняются нерешенные вопросы об устойчивости приобретенных модификаций, достоверности ассоциаций с фенотипом и клинической применимости этих маркеров.

Цель работы — систематизация и обобщение современных данных о влиянии физических нагрузок на эпигенетические модификации генома, анализ их вклада в процессы адаптации, восстановления и формирования риска патологических состояний у спортсменов, оценка перспектив применения эпигенетических маркеров в спортивной медицине.

Поиск научных публикаций выполнен за период 2010–2026 гг. по базам данных PubMed, Scopus, eLIBRARY по ключевым словам на русском языке: «эпигенетические модификации, вызванные физическими упражнениями», «эпигенетическая регуляция физической работоспособности», «эпигенетическая адаптация к физическим упражнениям», «метилирование ДНК и физические упражнения», «микроРНК и спортивная подготовка», «модификации гистонов и физическая активность», «эпигенетические биомаркеры в спорте», «экзеркины», «внеклеточные везикулы при физических упражнениях», «эпигенетические часы и спортсмены», «биологический паспорт спортсмена miRNA», «эпигенетический допинг», «нутриэпигенетика», а также по аналогичным запросам на английском языке. Преимущественно анализировали оригинальные экспериментальные работы, клинические исследования и систематические обзоры. Из отбора исключали публикации без доступа к полнотекстовым версиям. Номенклатура генов приведена в соответствии с рекомендациями HUGO¹. Для идентификации микроРНК использовали центральную онлайн-базу данных по номенклатуре микроРНК (miRBase)². Подробный глоссарий ключевых генов и микроРНК с идентификаторами опубликован на сайте журнала³.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

В последние полтора десятилетия произошли значительные изменения в понимании того, как физические упражнения влияют на эпигенетические модификации генома. Первые работы были сосредоточены на выявлении изменений метилирования ДНК и модификаций гистонов в скелетных мышцах. С развитием молекулярных и биоинформатических методов стали применяться интегративные мультиомные подходы, что позволило глубже понять взаимосвязи между эпигенетическими маркерами и экспрессией генов, влияющих на метаболическое здоровье и темпы старения [16][17]. Современные исследования охватывают более широкий спектр тканей (скелетные мышцы, миокард, жировую ткань, лейкоциты, слюну, сперматозоиды) и разнообразные группы испытуемых [18].

Молекулярные механизмы эпигенетической регуляции при физической нагрузке

К основным эпигенетическим изменениям относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и регуляция экспрессии генов за счет некодирующих РНК [11]. Эпигенетические модификации являются молекулярным «мостом» между генотипом и фенотипом [19]. Снижение метилирования промоторных областей генов, ассоциированных с биогенезом митохондрий (PPARGC1A, PDK4, PPARD), приводит к усилению их экспрессии и росту аэробной выносливости [20][21]. Степень и длительность эпигеномных изменений варьируют от кратковременных (минуты — часы) до долгосрочных, обеспечивая «эпигенетическую память» и стойкую адаптацию [22]. В таблице 1 и на рисунке 1 систематизированы три основных типа модификаций, их молекулярная сущность и ключевые физиологические эффекты.

Таблица. Основные эпигенетические механизмы, их изменения под влиянием физических нагрузок и физиологические эффекты

Параметр	Тип модификации
Параметр	Метилирование ДНК	Модификации гистонов	Некодирующие РНК (микроРНК, lncRNA, circRNA)
Молекулярный механизм	Присоединение CH₃ к цитозину в CpG-островках; Гиперметилирование → репрессия; Гипометилирование → активация	Ацетилирование (HAT) ↔ деацетилирование (HDAC); Фосфорилирование Ser-31 H3.3; Лактилирование лизинов гистонов	МикроРНК (18–24 нт) связываются с мРНК и вызывают ее деградацию или блокаду трансляции; lncRNA и circRNA регулируют транскрипцию и служат «губками» для микроРНК
Направленность изменений при физических нагрузках	Гипометилирование промоторов генов метаболизма, митохондриального биогенеза и гипертрофии; Формирование стойкого гипометилирования при повторных нагрузках («эпигенетическая память»)	Рост ацетил-КоА при нагрузке → субстратная активация ацетилирования. Ингибирование HDAC → гиперацетилирование. Фосфорилирование H3.3-Ser-31. Лактилирование при накоплении лактата	Разнонаправленные изменения miR-1, miR-133a/b, miR-206 в зависимости от режима (силовая или аэробная, острая или хроническая, тренированные или нетренированные); Повышение miR-21, miR-29b при аэробной нагрузке
Физиологические эффекты / ассоциированные гены	Усиление экспрессии PPARGC1A, PDK4, PPARD → митохондриальный биогенез; Гипометилирование GRIK2, TRAF1, BICC1 → долговременная гипертрофия	Облегчение транскрипционного ответа, активация генов метаболизма, регенерации и адаптации к гипоксии	Миомышечная гипертрофия, кардиопротекция, липидный обмен (через PDCD4), регенерация после травм (miR-206, miR-486), межтканевая коммуникация через EVs

Таблица составлена авторами по данным источников [23][28][34]

Рисунок подготовлен авторами по данным [25][27–32][34]

Рис. 1. Три уровня эпигенетической регуляции при физической нагрузке. RISC — РНК-индуцированный комплекс выключения гена; DICER — ферментный комплекс (рибонуклеаза III)

Метилирование ДНК

Метилирование ДНК — наиболее изученный эпигенетический механизм [23][24]. В работе R. Barrès и соавт. было показано, что общее метилирование в скелетных мышцах снижалось после интенсивной нагрузки, что сопровождалось дозозависимым повышением экспрессии PPARGC1A, PDK4 и PPARD и выраженным гипометилированием их промоторов. Аналогичный эффект продемонстрирован в камбаловидной мышце мыши через 45 мин после сокращения ex vivo [25]. В исследовании R.A. Seaborne и соавт. установлено, что у здоровых мужчин гены GRIK2, TRAF1, BICC1 и STAG1 гипометилировались после однократной силовой нагрузки и сохраняли это состояние в течение 22 недель [26]. В метаанализе P. Etayo-Urtasun и соавт. также подтверждено, что как аэробные, так и силовые тренировки статистически значимо модулируют профиль метилирования в скелетных мышцах и крови здоровых взрослых, причем эффект зависит от типа и длительности тренировок [23].

Модификации гистонов

Гистоны — основные белковые компоненты хроматина. Они включают пять классов (H1, H2A, H2B, H3, H4), каждый с несколькими подтипами [27]. Ключевым метаболическим регулятором ацетилирования является ацетил-КоА: ацетилирование «расслабляет» хроматин (эухроматин), деацетилирование (HDAC) «уплотняет» его (гетерохроматин) [28]. Физическая нагрузка интенсифицирует окисление жирных кислот и углеводов, увеличивая концентрацию ацетил-КоА [29], что создает субстратную основу для гиперацетилирования. В работе M. Chen и соавт. показано, что индуцированное трихостатином А гиперацетилирование миобластов усиливает их слияние и секрецию внеклеточных везикул с miR-873-3p, стимулирующих остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток [30].

Фосфорилирование Ser-31 гистона H3.3 также регулирует ответ мышц на нагрузку. S. Maruyama и F. Kawano продемонстрировали, что уровень H3.3-Ser-31ph снижен в мышцах старых мышей; введение мутантного H3.3 с заменой серина на глутаминовую кислоту (H3.3S31E) восстанавливало транскрипционный ответ на нагрузку [31]. D. Zhang и соавт. впервые установили, что лактат служит субстратом для лактилирования гистонов — новой посттрансляционной модификации, модулирующей экспрессию генов репарации тканей и воспаления [32]. В контексте физической нагрузки рост уровня лактата может вносить вклад в эпигенетическую регуляцию как через ацетилирование, так и через лактилирование [33].

Некодирующие РНК: критический анализ противоречий

МикроРНК (18–24 нт) регулируют экспрессию генов посттранскрипционно, связываясь с матричной РНК [34]. Физическая нагрузка изменяет экспрессию специфичных для мышц микроРНК («миомиРНК» — miR-1, miR-133a, miR-133b, miR-206). Силовая тренировка снижает уровни miR-1 и miR-133, подавляющих мышечный рост, что способствует гипертрофии [34].

Противоречивость данных по miR-1

В спортивной медицине характер изменения miR-1 в ответ на аэробную нагрузку остается одним из наиболее спорных вопросов. S. Nielsen и соавт. обнаружили, что у нетренированных мужчин разовое аэробное упражнение увеличивает экспрессию miR-1 (p < 0,05), однако спустя 12 недель тренировок базальный уровень miR-1 падает и острая нагрузка уже не вызывает его подъема [35]. A.P. Russell и соавт. в аналогичном исследовании продемонстрировали, что miR-1 повышается как после острой аэробной нагрузки, так и спустя 10 дней тренировок (p < 0,05) [36]. A. Grieb и соавт. не выявили значимого изменения miR-1 в скелетной мышце после однократной субмаксимальной нагрузки на выносливость у женщин [34]. Совсем иной характер изменений отмечен у циркулирующих микроРНК: в плазме miR-1 повышается через 3 ч после упражнения [37], а после полумарафона уровни циркулирующих miR-1, miR-133a и miR-206 существенно возрастают [38]. Различия между тканевым и циркулирующим пулом miR-1, по-видимому, отражают разные биологические процессы.

Расхождения в исследованиях можно свести к нескольким методологическим факторам:

тренированность участников: у нетренированных исходно высокие базовые уровни миомиРНК, тогда как у тренированных базовый уровень снижен, что сдвигает величину и направление ответа на острую нагрузку;
тип и интенсивность нагрузки: некорректное сравнение метаболически разных нагрузок (70%VO- max) только по проценту от максимального потребления кислорода без учета их различной метаболической специфики [39];
временные точки взятия биопсии, включая мышечную ткань: miR-1 демонстрирует быструю транзиторную динамику, и результаты сильно зависят от того, была ли ткань взята сразу, через 2, 3 или 24ч после нагрузки [40];
пол участников: большинство исследований выполнены на мужчинах; данные у женщин немногочисленны и демонстрируют иной профиль ответа [34];
способ нормализации в qPCR: использование Rnu6, cel-miR-39 как экзогенного контроля или других референсов может существенно менять результаты относительной экспрессии генов [41];
преаналитические факторы: гемолиз плазмы, способ выделения РНК, хранение образцов могут критически искажать измерения циркулирующих микроРНК [42].

Таким образом, для создания валидных эпигенетических биомаркеров в спортивной медицине необходима стандартизация протоколов согласно принципам, развиваемым Международным обществом по изучению внеклеточных везикул (ISEV), – «Минимальная информация для исследований внеклеточных везикул (версия 2023 г.)» (MISEV2023) [43], и аналогичным инициативам для микроРНК.

Помимо miR-1, в регуляции адаптации участвуют miR-133a (задействована в регуляции гипертрофии и защите миокарда) [44], miR-21 (улучшение липидного обмена через PDCD4) [45–48], miR-29b (адаптация к аэробной нагрузке), а также ключевые для сигнальной регуляции miR-486 (PI3K/AKT через PTEN) и miR-206 (отвечающая за регенерацию мышц) [15]. Современные работы все больше внимания уделяют взаимодействию микроРНК с длинными некодирующими РНК (lncRNA) и кольцевыми РНК (circRNA) в сердце: оси miR-lncRNA и miR-circRNA опосредуют кардиопротективный эффект физической активности, при этом кольцевая РНК необходима для индуцируемой нагрузкой гипертрофии миокарда [49].

Сигнальные каскады и их эпигенетические эффекторы

Физическая нагрузка влияет на экспрессию генов, задействованных в ключевых сигнальных каскадах: AMPK, PGC-1α (белковый продукт PPARGC1A), MAPK, инсулиновом и IGF-1/Akt путях, NF-κB, антиоксидантном ответе NFE2L2 (NRF2) [50]. Ниже кратко представлены изменения в каждом из перечисленных сигнальных путей.

AMP-активируемая протеинкиназа — ключевой энергетический сенсор. При нагрузке AMPK стимулирует утилизацию глюкозы, окисление жирных кислот и биогенез митохондрий [51]. AMPK фосфорилирует гистон H2B, HDAC4 и HDAC5, что, в свою очередь, приводит к дефосфорилированию репрессора MEF2A и активирует промотор GLUT4 (SLC2A4), усиливая захват глюкозы мышцей [51][52].

Коактиватор PGC-1α — главный регулятор митохондриального биогенеза. У мышей в возрасте 18 мес. низкий уровень PGC-1α коррелирует с гиперметилированием промотора PPARGC1A; тренировки способствуют его гипометилированию и увеличению экспрессии, причем разные режимы нагрузки сопоставимы по эффективности [53].

Митоген-активируемые протеинкиназы фосфорилируют гистон H3, изменяя доступность генов для транскрипции. Совместная активация AMPK, MAPK и PGC-1α после высокоинтенсивных нагрузок усиливает биогенез митохондрий и окислительный метаболизм [54].

Инсулиновый путь и IGF-1/Akt связаны с мышечной гипертрофией [55][56]. Тренировки у пожилых людей снижают метилирование IGF1 и улучшают чувствительность к инсулину [57]; при этом физическая активность модулирует метилирование негативных регуляторов пути, в том числе PTEN [58]. При этом miR-486 через PTEN прямо регулирует этот каскад [15].

Воспаление и оксидативный стресс (NF-κB и NFE2L2)

Регулярная физическая активность ассоциирована с изменением иммунного ответа в сторону противовоспалительного профиля и может модулировать экспрессию генов воспалительного ответа через эпигенетические механизмы, включая изменения метилирования ДНК, модификации гистонов и регуляцию микроРНК [59][60]. Цитокиновый ответ на нагрузку при этом зависит от интенсивности, длительности, тренированности и времени забора образцов [61]. Умеренный оксидативный стресс активирует NFE2L2 (NRF2) — главный регулятор антиоксидантного ответа, что сопровождается деметилированием промоторов ферментов детоксикации активных форм кислорода [62].

Специфичность эпигенетического ответа

Эпигенетический ответ на физическую нагрузку неодинаков в разных тканях и клетках [9]. В скелетной мышце изменения метилирования и модификаций гистонов наиболее выражены и затрагивают гены митохондриального биогенеза, регуляции калиевых каналов, сократимости. В миокарде нагрузка активирует специфические паттерны miR-1, miR-133, miR-29a, miR-126 и опосредованные ими оси длинных некодирующих и циркулярных РНК (lncRNA-/circRNA-оси), обеспечивающих кардиопротекцию [49]. В жировой ткани после полугода аэробных тренировок у малоподвижных взрослых изменяется уровень метилирования генов, связанных с обменом глюкозы и риском диабета 2-го типа [63]. В лейкоцитах периферической крови четырехнедельная спринтерская интервальная тренировка вызывает деметилирование генов, связанных с сердечно-сосудистой системой, у 12 здоровых мужчин [64]. Метилом лейкоцитов удобен для мониторинга состояния спортсменов, однако его связь с мышечным метиломом слабая и не позволяет использовать кровь в качестве аналогичного источника эпигеномных данных. В слюне возможен анализ эпигенетических часов (DNAmGrimAge2, DNAmFitAge) [14], а в сперматозоидах физическая нагрузка также изменяет профиль метилирования и микроРНК, что открывает область для изучения возможных трансгенерационных эффектов [65].

Характер нагрузки и спортивная специализация

Длительные тренировки на выносливость формируют паттерн метилирования ДНК в скелетных мышцах атлетов, отличный от спортсменов силовых видов спорта и неспортсменов [3][4]. У «выносливых» атлетов отмечается более низкий уровень метилирования промоторов генов медленных мышечных волокон при одновременно повышенном метилировании регуляторных генов (FOXO3, CREB5, PPARGC1A) [3]. Даже внутри одного типа нагрузки разные ее режимы вызывают разные эпигенетические изменения: при сравнении спринта с поворотами и «по прямой» M.F. Maasar и соавт. обнаружили более выраженное деметилирование генов MAPK/AMPK-каскадов, VEGFA и инсулинового пути при беге с поворотами [66]. В исследовании случай-контроль R.F. D’Souza и соавт. показано, что профили microRNA позволяют отличить пауэрлифтеров от людей, не занимающихся спортом, на основе пяти микроРНК (miR-126, miR-23b, miR-16, miR-23a, miR-15a) [67]. Комбинированные программы (аэробные + силовые) также вызывают специфические эпигенетические изменения: так, у пожилых женщин с ожирением 14-недельная программа снижает метилирование генов липогенеза и улучшает метаболические показатели [68].

Временная динамика эпигенетических изменений

Эпигенетические изменения после нагрузки имеют различную интенсивность и длительность. После интенсивной нагрузки промоторы PPARGC1A, PDK4 и PPARD гипометилированы, с повышением уровня мРНК, однако через 3 ч наблюдается реметилирование — пример динамического эпигенетического ответа [25]. В работе R.A. Seaborne и соавт. с использованием полногеномного анализа метилирования (850 000 CpG-сайтов) показано, что повторный нагрузочный стимул индуцирует более выраженное гипометилирование генома (18 816 CpG-сайтов) по сравнению с первоначальной нагрузкой (9153 CpG-сайта). Когорта генов (AXIN1, GRIK2, CAMK4, TRAF1) демонстрировала сохранение гипометилированного статуса даже в условиях разгрузки с возвращением мышечной массы к исходному уровню. Другие гены (UBR5, RPL35A, HEG1, PLAAT3 (ранее известный как PLA2G16), SETD3) также гипометилировались, но максимальные показатели и наибольший прирост мышечной массы регистрировали именно при повторной нагрузке – «эпигенетический отпечаток». Гены GRIK2, TRAF1, BICC1 и STAG1 гипометилировались уже после однократной силовой нагрузки и сохраняли это состояние в течение 22 недель [26].

Влияние пола, возраста и этноса на эпигенетические изменения

Большинство исследований эпигенетических эффектов нагрузки выполнены на мужчинах, что существенно ограничивает их экстраполяцию на женщин. Прямое сравнение мужчин и женщин выявляет различия: у элитных футболистов-мужчин показано более высокое ускорение эпигенетического старения по сравнению с женщинами [12]. В работе A. Grieb и соавт. профиль ответа миомиРНК на острую нагрузку у женщин отличался от ранее описанных паттернов у мужчин [34]. Следует учитывать и влияние фазы менструального цикла, применения гормональной контрацепции и менопаузального статуса на транскрипционный и эпигенетический ответ, однако систематические исследования по этим вопросам у спортсменок крайне немногочисленны [69].

Пластичность эпигенома максимальна у детей и подростков. У пожилых людей после 14 недель смешанных тренировок отмечается снижение метилирования генов липогенеза и улучшение метаболических показателей [68]; 8 недель тренировок у малоподвижных женщин снижают эпигенетический возраст в среднем на 2 года [57]. T. Kawamura и соавт. подчеркивают, что ответ на тренировочный стимул наиболее выражен у лиц с исходно высоким ускорением биологического возраста [65]. Более того, эпигенетические изменения значимо проявляются у «ветеранов спорта», чей многолетний тренировочный опыт формирует специфический эпигенетический «отпечаток». Олимпийские чемпионы демонстрируют более медленное эпигенетическое старение по сравнению с неспортсменами [65].

Паттерны метилирования ДНК и экспрессии микроРНК могут различаться между этническими группами вследствие как генетических факторов (однонуклеотидные полиморфизмы в регуляторных областях), так и особенностей средовой экспозиции. Это означает, что референсные диапазоны эпигенетических биомаркеров, разработанные преимущественно на европейских или азиатских когортах, могут быть неприменимы к другим популяциям — важная методологическая оговорка при попытках внедрения эпигенетической диагностики в международный спорт.

Экзеркины, внеклеточные везикулы и нутриэпигенетика

Концепция экзеркинов (extracellular vesicles, EVs) рассматривает скелетную мышцу как эндокринный орган, секретирующий при сокращении пептиды, метаболиты и РНК, в том числе упакованные во внеклеточные везикулы (экзосомы размером 30–150 нм и микровезикулы). EVs обеспечивают межтканевую коммуникацию в ответ на нагрузку, перенося микроРНК, белки и липиды к клеткам-мишеням [65][70]. C. Frühbeis и соавт. показали, что физическая нагрузка вызывает быстрый выброс малых EVs в циркуляцию [71]. В работе M. Chen и соавт. отмечено, что ингибирование HDAC трихостатином А усиливало секрецию миоцитарных EVs, обогащенных miR-873-3p, стимулирующих остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [30]. V. Lisi и соавт. продемонстрировали, что EVs, выделенные из плазмы после аэробной нагрузки, оказывают кардиопротекторное действие через активацию антиоксидантных путей [72]. Гендерные различия также проявляются на уровне EVs. Так, C.K. Kargl и соавт. установили, что профиль циркулирующих EVs после 12 недель комбинированной тренировки у мужчин и женщин существенно различается [73]. Последние данные показали, что EVs, выделенные после тренировочной программы, могут частично имитировать эффекты физической нагрузки, ускоряя восстановление мышц после разгрузки у мышей [74]. Необходимо подчеркнуть, что связь между EV-микроРНК и тканевыми микроРНК скелетной мышцы остается слабой. В работе S. Lamon и соавт. показано, что корреляция между уровнями miR-1, miR-16, miR-23b и miR-133a/b в EVs и в мышечной ткани у мужчин и женщин отсутствовала после 60 мин езды на велоэргометре при 70% VO- ПИК [75]. Это, вероятно, подтверждает, что циркулирующие микроРНК в EVs не являются прямым «слепком» мышечной транскрипции, а отражают более сложную динамику секреции и клиренса.

Нутриэпигенетика

Питание выступает кофактором эпигенетического ответа на тренировку. Полифенолы (ресвератрол, куркумин, кверцетин, эпигаллокатехин-3-галлат) модулируют активность эпигенетических ферментов: ресвератрол активирует SIRT1 (класс III HDAC, NAD-зависимый), что усиливает подавление NF-κB-воспаления, аутофагию и выносливость; куркумин и кверцетин влияют на гистонацетилтрансферазы и HDAC, улучшая редокс-баланс и снижая воспаление [22]. Метил-доноры — фолаты, витамин B12, бетаин, холин, метионин — обеспечивают пул S-аденозилметионина для реакций метилирования ДНК и гистонов. При их дефиците эпигенетические ответы на нагрузку могут быть нарушены. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты изменяют воспалительно-ассоциированные профили метилирования. Они могут рассматриваться в качестве дополнительного регулятора эпигенетического ответа на тренировку: одна и та же нагрузка в разных нутритивных условиях вызывает разные эпигенетические эффекты.

Перспективы применения эпигенетических маркеров в спортивной медицине

На сегодняшний день можно выделить четыре ключевых направления применения эпигенетических маркеров: мониторинг восстановления и оценку биологического возраста атлета, прогнозирование риска спортивного травматизма, диагностику перетренированности, персонализацию тренировочного процесса (рис. 2).

Рисунок подготовлен авторами по данным [14][17][64][76]

Рис. 2. Применение эпигенетических маркеров в спортивной медицине

Биомаркерами биологического возраста на основе метилирования ДНК являются DNAmGrimAge2, DNAmFitAge, PhenoAge и DunedinPACE — так называемые эпигенетические часы.

В исследовании R.T. Brooke и соавт. у профессиональных футболистов (n ≤ 19) при сравнении образцов, взятых до и после матча, были выявлены значительные изменения паттернов метилирования ДНК. Эти изменения сопровождались выраженным снижением показателей биологического возраста, оцениваемых с помощью эпигенетических часов. Так, расчетный возраст по часам DNAmGrimAge2 уменьшился на 32% (β = –7,07; p < 0,001), расчетный возраст по DNAmFitAge — на 18% (β = –4,76; p < 0,001). При этом после периода отдыха показатели возвращались к исходному уровню. Наиболее выраженный эффект наблюдался у полузащитников. Авторы также указали на возможную связь паттернов метилирования с частотой травм [14].

В исследовании R. Fernández Pérez и соавт. у 74 элитных футболистов обоих полов отмечено, что общее ускорение эпигенетического старения не отражает риск травм напрямую, однако отдельные дифференциально метилированные CpG-сайты могут служить предикторами индивидуальной предрасположенности [12]. H. Ding и соавт., A. Marrouh и соавт. подчеркивают перспективу интеграции полигенных показателей риска с экспрессией чувствительных к нагрузке микроРНК (miR-206, miR-133a, miR-486) как основы для прецизионной спортивной медицины [15][21].

Анализ миомиРНК (miR-1, miR-133a/b, miR-206) в сочетании с паттернами метилирования метаболических генов рассматривается как перспективная панель биомаркеров тренированности [17][76]. Объединение этих маркеров с циркулирующими белками (креатинкиназа, цитокины) может повысить чувствительность ранней детекции дезадаптации, однако клинически валидированных панелей в настоящее время не существует.

Концепция индивидуальной «эпигенетической памяти» и различной эпигенетической чувствительности к нагрузке позволяет потенциально формировать тренировочные программы с учетом эпигенетического профиля. Практическая реализация требует стандартизации протоколов эпигенетического анализа и разработки нормативной базы.

В области эпигенетики и антидопингового контроля борьба с допингом все чаще опирается на косвенные методы детекции, основанные на долгосрочном мониторинге биомаркеров. Эта концепция реализована Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА) в виде биологического паспорта спортсмена. Гематологический модуль паспорта действует с 2008 г., стероидный — с 2014 г. Оба используют байесовскую адаптивную модель для оценки индивидуального отклонения от нормы [77]. Однако короткие окна детекции и появление новых фармакологических субстанций делают прямые методы все менее эффективными — это создает предпосылки для расширения биологического паспорта за счет эпигенетических и РНК-маркеров.

V. Nicoli соавт. предложили использование циркулирующих микроРНК в качестве биомаркеров применения анаболических андрогенных стероидов (ААС) [78]. При потреблении ААС возникает органное повреждение (сердца, печени, почек), сопровождаемое повышением уровня тканеспецифичных микроРНК в крови. Так, описано увеличение экспрессии miR-21 и miR-205 в почках у потребителей ААС, miR-146a после введения нандролона крысам, а также изменения miR-132 и miR-144 в ЦНС [78]. Важное преимущество микроРНК как биомаркеров — их высокая стабильность при комнатной температуре и циклах замораживания/оттаивания, что упрощает логистику биобанкирования.

J. Durussel с соавт. выявили в периферической крови транскриптомную сигнатуру, характерную для применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Этот след сохраняется даже после прекращения приема — в том числе в тех«окнах детекции», которые недоступны для прямых методов [79]. Данный факт принципиально важен ввиду того, что эпигенетические и экспрессионные изменения могут указывать на употребление запрещенных препаратов, даже когда само вещество уже не определяется. Концепция «эпигенетического наследия» допинга — долговременного сохранения изменений метилирования ДНК и микроРНК после отмены — активно исследуется. Учитывая существование «эпигенетической памяти» скелетной мышцы [26], правомерно спросить: могут ли паттерны метилирования, приобретенные при приеме анаболических андрогенных стероидов, сохраняться годами и давать атлету долгосрочное преимущество даже после официального прекращения их использования?

В 2021 г. ВАДА одобрила первый тест на генный допинг, а сегодня разрабатываются методы детекции экзогенной ДНК на фоне геномной ДНК атлета [80]. Эпигенетические маркеры здесь выступают как дополнение: введение трансгенов может оставлять характерные эпигенетические следы в экспрессии целевых генов.

Ограничения данных и настоящего обзора

При интерпретации приведенных данных и выводов необходимо учитывать ряд существенных ограничений:

малые выборки: подавляющее большинство экспериментальных работ выполнено на группах от 6 до 30 человек, что снижает статистическую мощность и повышает риск ложноположительных результатов, особенно при мультитестировании (анализ 850 000 CpG-сайтов);
смещение по полу: большинство исследований включают только мужчин или сильно гендерно-несбалансированные выборки, что серьезно ограничивает экстраполяцию на спортсменок;
значительная часть данных получена на малоподвижных или умеренно тренированных добровольцах, а не на атлетах спорта высших достижений — группе, в которой спортивная медицина наиболее заинтересована. Экстраполяция на профессиональных спортсменов ограниченно обоснована;
гетерогенность протоколов: вид нагрузки, интенсивность, длительность, тип, временные точки, используемая платформа для анализа и способ нормализации варьируют между работами, делая прямое сравнение и метаанализ затруднительными. Для EVs особенно важно следование рекомендациям MISEV2023, однако не все работы им соответствуют [43];
корреляция и каузальность: большая часть данных не подтверждает причинно-следственные связи. Ассоциация конкретного эпигенетического паттерна с фенотипическим исходом (выносливость, гипертрофия, травматизм) чаще остается предположительной. Функциональные подтверждения (knockout-, нокаут-, miRNA-mimics-
эксперименты) преимущественно ограничены животными моделями;
ограниченная доступность тканей. Биопсия скелетной мышцы — инвазивная процедура, особенно сложная у элитных атлетов в сезон профессиональной деятельности. Доступные «периферические» ткани (кровь, слюна) не всегда адекватно отражают мышечный эпигеном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Физическая нагрузка является одним из наиболее мощных средовых факторов, изменяющих эпигеном. Последний, в отличие от генома, обладает высокой пластичностью и выступает связующим звеном между тренировочным процессом, наследственными особенностями и формирующимся фенотипом спортсмена. Физические нагрузки закономерно индуцируют обратимые изменения во всех трех основных звеньях эпигенома: метилировании ДНК, модификациях гистонов (ацетилирование, фосфорилирование H3.3-Ser-31, лактилирование) и экспрессии микроРНК, а также в lncRNA- и circRNA-опосредованной регуляции. Эти механизмы позволяют избирательно изменять активность генов и сигнальных путей: AMPK, PGC-1α, MAPK, IGF-1/Akt, NF-κB, NFE2L2. Эпигенетический ответ тканеспецифичен, зависит от типа и характера нагрузки, а также от пола, возраста и этнической принадлежности атлета.

Недостаточно изученными остаются долгосрочная стабильность модификаций, каузальные связи между конкретными эпигенетическими изменениями и фенотипическими исходами, а также эпигенетическая память в ответ на фармакологические воздействия. Преодоление этих ограничений требует проспективных мультицентровых исследований на больших этнически разнородных когортах с применением мультиомных подходов.

Дополнительная информация. На сайте журнала «Экстремальная биомедицина» размещен глоссарий ключевых генов и микроРНК.

https://doi.org/10.47183/mes.2026-467-annex

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. А.И. Кадыкова — определение концепции, визуализация; Е.Д. Копылов — пересмотр и редактирование рукописи; Н.С. Гладышев — написание черновика рукописи; Р.В. Деев — руководство исследованием; А.В. Жолинский — администрирование проекта.

1. Gene Nomenclature Committee. HGNC. www.genenames.org

2. Центральная онлайн-база данных по номенклатуре микроРНК (miRBase). www.mirbase.org

3. https://doi.org/10.47183/mes.2026-467-annex

Список литературы

1. Widmann M, Nieß AM, Munz B. Physical exercise and epigenetic modifications in skeletal muscle. Sports Medicine. 2019;49(4):509–23. https://doi.org/10.1007/s40279-019-01070-4

2. Plaza-Diaz J, Izquierdo D, Torres-Martos Á, Tariq Baig A, Aguillera CM, Ruiz-Ojeda FJ. Impact of physical activity and exercise on the epigenome in skeletal muscle and effects on systemic metabolism. Biomedicines. 2022;10(1):126. https://doi.org/10.3390/biomedicines10010126

3. Geiger C, Needhamsen M, Emanuelsson EB, Norrbom J, Steindorf K, Sundberg CJ, et al. DNA methylation of exercise-responsive genes differs between trained and untrained men. BMC Biology. 2024;22(1):147. https://doi.org/10.1186/s12915-024-01938-6

4. Seaborne RA, Strauss J, Cocks M, Shepherd S, O’Brien TD, van Someren KA, et al. Methylome of human skeletal muscle after acute & chronic resistance exercise training, detraining & retraining. Scientific Data. 2018;5:180213. https://doi.org/10.1038/sdata.2018.213

5. Jacques M, Hiam D, Craig J, Barrès R, Eynon N, Voisin S. Epigenetic changes in healthy human skeletal muscle following exercise — a systematic review. Epigenetics. 2019;14(7):633–48. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1614416

6. Максименко ЛВ. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни. Профилактическая медицина. 2019;22(2):115–20. https://doi.org/10.17116/profmed201922021115

7. Zhang M, Hu T, Ma T, Huang W, Wang Y. Epigenetics and environmental health. Frontiers in Medicine. 2024;18(4):571–96. https://doi.org/10.1007/s11684-023-1038-2

8. Voisin S, Seale K, Jacques M, Landen S, Harvey NR, Haupt LM, et al. Exercise is associated with younger methylome and transcriptome profiles in human skeletal muscle. Aging Cell. 2024;23(1):e13859. https://doi.org/10.1111/acel.13859

9. Zheng X, Liu X, Guo Y, Lv Y, Lin C, Wang D, et al. Physical exercise and epigenetic modifications in skeletal muscle, brain, and heart. Epigenetics Chromatin. 2025;18(1):12. https://doi.org/10.1186/s13072-025-00576-8

10. Жолинский АВ, Гришина ЖВ, Кадыкова АИ, Макарова ГА, Деев РВ. Подходы к классификации спортивных дисциплин с учетом их влияния на биохимический профиль спортсмена. Спортивная медицина: наука и практика. 2022;12(2):82–95. https://doi.org/10.47529/2223-2524.2022.2.7

11. Grazioli E, Dimauro I, Mercatelli N, Wang G, Pitsiladis Y, Di Luigi L, et al. Physical activity in the prevention of human diseases: role of epigenetic modifications. BMC Genomics. 2017;18(8):802. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4193-5

12. Fernández Pérez R, Lecumberri-Arteta J, Kulis M, Botta-Orfila T, Rodriguez-Vilarrupla A, Yanguas X, et al. Epigenetic signatures, age acceleration, and injury risk in elite female and male soccer players. Scientific Reports. 2025;15:41826. https://doi.org/10.1038/s41598-025-25784-w

13. Farsetti A, Illi B, Gaetano C. How epigenetics impacts on human diseases. European Journal of Internal Medicine. 2023;114:15–22. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2023.05.036

14. Brooke RT, Kocher T, Zauner R, Gordevicius J, Milciute M, Nowakowski M, et al. Epigenetic age monitoring in professional soccer players for tracking recovery and the effects of strenuous exercise. Aging Cell. 2025;24:e70182. https://doi.org/10.1111/acel.70182

15. Ding H, Deng Q, Guo Z. Genetic and epigenetic determinants of injury risk and recovery in elite athletes: toward precision sports medicine. Gene. 2026;980:149957. https://doi.org/10.1016/j.gene.2025.149957

16. Mavromatis LA, Rosoff DB, Bell AS, Jung J, Wagner J, Lohoff FW. Multi-omic underpinnings of epigenetic aging and human longevity. Nature Communications. 2023;14(1):2236. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37729-w

17. Mallett G. The effect of exercise and physical activity on skeletal muscle epigenetics and metabolic adaptations. European Journal of Applied Physiology. 2025;125(3):611–27. https://doi.org/10.1007/s00421-025-05704-6

18. Semenova EA, Hall ECR, Ahmetov II. Genes and athletic performance: The 2023 Update. Genes. 2023;14(6):1235. https://doi.org/10.3390/genes14061235

19. Астратенкова ИВ, Ахметов ИИ, Гольберг НД, Рогозкин ВА. Регуляция метаболизма скелетных мышц эпигенетическими факторами. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019;105(9):1113–21. https://doi.org/10.1134/S0869813919090036

20. Зайцева АО, Аксенов МО. Экспрессия генов как индикатор долговременной адаптации к физическим нагрузкам. Физическая культура и студенческий спорт. 2022;1(2):183–8. https://doi.org/10.18500/2782-4594-2022-1-2-183-188

21. Marrouh A, El Haddouchi A, Kartti S, El Fahime E, Boutayeb S, Chagar Y, et al. The role of genetic and epigenetic factors in sports-related muscle, bone, and brain injuries. Science Progress. 2025;108(4). https://doi.org/10.1177/00368504251385937

22. Ostaiza-Cardenas J, Tobar AC, Costa SC, Calero DS, Lopez-Carrera A, Bermundez FG, et al. Epigenetic modulation by life-style: advances in diet, exercise, and mindfulness for disease prevention and health optimization. Frontiers in Nutrition. 2025;12:1632999. https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1632999

23. Etayo-Urtasun P, Sáez de Asteasu ML, Izquierdo M. Effects of exercise on DNA methylation: A systematic review of randomized controlled trials. Sports Medicine. 2024;54(8):2059–69. https://doi.org/10.1007/s40279-024-02033-0

24. Каплун ДС, Калюжный ДН, Прохорчук ЕБ, Женило СВ. Метилирование ДНК: распределение в геноме, механизм регуляции и мишень для терапии. ActaNaturae. 2022;14(4):4–19. https://doi.org/10.32607/actanaturae.11822

25. Barrès R, Yan J, Egan B, Treebak JT, Rasmussen M, Fritz T, et al. Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell Metabolism. 2012;15(3):405–11. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.01.001

26. Seaborne RA, Strauss J, Cocks M, Shepherd S, O’Brien TD, van Someren K, et al. Human skeletal muscle possesses an epigenetic memory of hypertrophy. Scientific Reports. 2018;8(1):1898. https://doi.org/10.1038/s41598-018-20287-3

27. Doenecke D, Albig W, Bode C, Drabent B, Franke K, Gavenis K, et al. Histones: genetic diversity and tissue-specific gene expression. Histochemistry and Cell Biology. 1997;107(1):1–10. https://doi.org/10.1007/s004180050083

28. Chen HP, Zhao YT, Zhao TC. Histone deacetylases and mechanisms of regulation of gene expression. Critical Reviews in Oncology. 2015;20(1–2):35–47. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.2015012997

29. Jeppesen J, Kiens B. Regulation and limitations to fatty acid oxidation during exercise. The Journal of Physiology. 2012;590(5):1059–68. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.225011

30. Chen M, Zhang C, Tian P, Tan Q, Wei Y, Wang Z, et al. Epigenetic reader ZMYND11 noncanonical function restricts HNRNPA1-mediated stress granule formation and oncogenic activity. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):256. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01961-7

31. Maruyama S, Kawano F. Phosphorylation-mimicking histone H3.3 rescues exercise-induced gene responses in an epigenetic aging model of mouse skeletal muscle. Laboratory Animal Research. 2025;41(1):25. https://doi.org/10.1186/s42826-025-00254-6

32. Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575–80. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1678-1

33. Yu X, Yang J, Xu J, Pan H, Wang W, Yu X, et al. Histone lactylation: from tumor lactate metabolism to epigenetic regulation. International Journal of Biological Sciences. 2024;20(5):1833–54. https://doi.org/10.7150/ijbs.91492

34. Grieb A, Schmitt A, Fragasso A, Widmann M, Maturana FM, Burgstahler C, et al. Skeletal muscle microRNA patterns in response to a single bout of exercise in females: biomarkers for subsequent training adaptation? Biomolecules. 2023;13(6):884. https://doi.org/10.3390/biom13060884

35. Nielsen S, Scheele C, Yfanti C, Akerstrom T, Nielsen AR, Pedersen BK, et al. Muscle specific microRNAs are regulated by endurance exercise in human skeletal muscle. The Journal of Physiology. 2010;588(20):4029–37. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2010.189860

36. Russell AP, Lamon S, Boon H, Wada S, Guller I, Brown EL, et al. Regulation of miRNAs in human skeletal muscle following acute endurance exercise and short-term endurance training. The Journal of Physiology. 2013;591(18):4637–53. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.255695

37. Baggish AL, Hale A, Weiner RB, Lewis GD, Systrom D, Wang F, et al. Dynamic regulation of circulating microRNA during acute exhaustive exercise and sustained aerobic exercise training. The Journal of Physiology. 2011;589(Pt 16):3983–94. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.213363

38. Gomes CP, Oliveira GP, Madrid B, Almeida JA, Franco OL, Pereira RW. Circulating miR-1, miR-133a, and miR-206 levels are increased after a half-marathon run. Biomarkers. 2014;19(7):585–9. https://doi.org/10.3109/1354750X.2014.952663

39. Sieland J, Niederer D, Engeroff T, Vogt L, Troidl C, Schmitz-Rixen T, et al. Effects of single bouts of different endurance exercises with different intensities on microRNA biomarkers with and without blood flow restriction: a three-arm, randomized crossover trial. European Journal of Applied Physiology. 2021;121(11):3019–36. https://doi.org/10.1007/s00421-021-04786-2

40. Telles GD, Libardi CA, Conceicao MS, Vechin FC, Lixandrao ME, de Andrade ALL, et al. Time course of skeletal muscle miRNA expression after resistance, high-intensity interval, and concurrent exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise. 2021;53(7):1442–53. https://doi.org/10.1249/MSS.0000000000002603

41. Faraldi M, Gomarasca M, Sansoni V, Perego S, Banfi G, Lombardi G. Normalization strategies differently affect circulating miRNA profile associated with the training status. Scientific Reports. 2019;9(1):1584. https://doi.org/10.1038/s41598-019-38505-x

42. Shiotsu H, Okada K, Shibuta T, Kobayashi Y, Shirahama S, Kuroki C, et al. The influence of pre-analytical factors on the analysis of circulating microRNA. MicroRNA. 2018;7(3):195–203. https://doi.org/10.2174/2211536607666180709143335

43. Welsh JA, Goberdhan DCI, O’Driscoll L, Buzas EI, Blenkiron C, Bussolati B, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches. Journal of Extracellular Vesicles. 2024;13(2):e12404. https://doi.org/10.1002/jev2.12404

44. Habibi P, Alihemmati A, Ahmadiasl N, Fateh A, Anvari E. Exercise training attenuates diabetes-induced cardiac injury through increasing miR-133a and improving pro-apoptosis/ anti-apoptosis balance in ovariectomized rats. Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2020;23(1):79–85. https://doi.org/10.22038/IJBMS.2019.36731.8750

45. Horak M, Zlamal F, Iliev R, Kucera J, Cacek J, Svobodova L, et al. Exercise-induced circulating microRNA changes in athletes in various training scenarios. PLoS One. 2018;13(1):e0191060. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191060

46. Zhao J, Song Y, Zeng Y, Chen L, Yan F, Chen A, et al. Improvement of hyperlipidemia by aerobic exercise in mice through a regulatory effect of miR-21a-5p on its target genes. Scientific Reports. 2021;11(1):11966. https://doi.org/10.1038/s41598-021-91583-8

47. Stoica VC, Diculescu MM, Mănuc M, Constantinescu I, Gardan IP, Gardan AD. The role of miRNAs and epigenetic factors in non-alcoholic fatty liver disease — a systematic review. Current Health Sciences Journal. 2025;51(1):37–52. https://doi.org/10.12865/CHSJ.51.01.04

48. Xu T, Zhou Q, Che L, Das S, Wang L, Jiang J, et al. Circulating miR-21, miR-378, and miR-940 increase in response to an acute exhaustive exercise in chronic heart failure patients. Oncotarget. 2016;7(11):12414–25. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6966

49. Wang L, Feng J, Feng X, Meng D, Zhao X, Wang J, et al. Exercise-induced circular RNA circUtrn is required for cardiac physiological hypertrophy and prevents myocardial ischaemia-reperfusion injury. Cardiovascular Research. 2023;119(16):2638–52. https://doi.org/10.1093/cvr/cvad161

50. Ferraro E, Giammarioli AM, Chiandotto S, Spoletini I, Rosano G. Exercise-induced skeletal muscle remodeling and metabolic adaptation: redox signaling and role of autophagy. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;21(1):154–76. https://doi.org/10.1089/ars.2013.5773

51. McGee SL, Hargreaves M. AMPK-mediated regulation of transcription in skeletal muscle. Clinical Science. 2010;118(8):507–18. https://doi.org/10.1042/CS20090533

52. Hoffman NJ, Parker BL, Chaudhuri R, Fisher-Wellman KH, Kleinert M, Humphrey SJ, et al. Global Phosphoproteomic Analysis of Human Skeletal Muscle Reveals a Network of Exercise-Regulated Kinases and AMPK Substrates. Cell Metabolism. 2015;22(5):922–35. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.09.001

53. Li Q, Liu Q, Lin Z, Lin W, Huang F, Zhu P. Hypomethylation in promoters of PGC-1α involved in exercise-driven skeletal muscular alterations in old age. Open Life Sciences. 2024;19(1):20220959. https://doi.org/10.1515/biol-2022-0959

54. Kong S, Cai B, Nie Q. PGC-1α affects skeletal muscle and adipose tissue development by regulating mitochondrial biogenesis. Molecular Genetics and Genomics. 2022;297(3):621–33. https://doi.org/10.1007/s00438-022-01878-2

55. Yoshida T, Delafontaine P. Mechanisms of IGF-1-Mediated Regulation of Skeletal Muscle Hypertrophy and Atrophy. Cells. 2020;9(9):1970. https://doi.org/10.3390/cells9091970

56. Ilyushchenko AK, Matchekhina LV, Melnitskaia AA, Strazhesko ID. Associations of IGF-1 and IGFBP-3 with aging and the development of age-associated diseases. Advances in Gerontology. 2024;14(3):118–26. https://doi.org/10.1134/S2079057025600041

57. da Silva Rodrigues G, Noma IHY, Noronha NY, Watanabe LM, da Silva Sobrinho AC, de Lima JGR, et al. Eight weeks of physical training decreases 2 years of DNA methylation age of sedentary women. Research Quarterly for Exercise and Sport. 2024;95(2):405–15. https://doi.org/10.1080/02701367.2023.2228388

58. Yin L, Cai WJ, Chang XY, Li J, Zhu LY, Su XH, et al. Analysis of PTEN expression and promoter methylation in Uyghur patients with mild type 2 diabetes mellitus. Medicine. 2018;97(49):e13513. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013513

59. Scheffer DDL, Latini A. Exercise-induced immune system response: Anti-inflammatory status on peripheral and central organs. Biochimica et Biophysica Acta — Molecular Basis of Disease. 2020;1866(10):165823. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165823

60. Tarnowski M, Kopytko P, Piotrowska K. Epigenetic Regulation of Inflammatory Responses in the Context of Physical Activity. Genes. 2021;12(9):1313. https://doi.org/10.3390/genes12091313

61. Malkowska P, Sawczuk M. Cytokines as biomarkers for evaluating physical exercise in trained and non-trained individuals: A narrative review. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(13):11156. https://doi.org/10.3390/ijms241311156

62. Vargas-Mendoza N, Morales-González Á, Madrigal-Santillán EO, Madrigal-Bujaidar E, Alvarez-Gonzalez I, Garcia-Melo LF, et al. Antioxidant and adaptative response mediated by Nrf2 during physical exercise. Antioxidants. 2019;8(6):196. https://doi.org/10.3390/antiox8060196

63. Rönn T, Volkov P, Davegårdh C, Dayeh T, Hall E, Olsson AH, et al. A six months exercise intervention influences the genome-wide DNA methylation pattern in human adipose tissue. PLoS Genetics. 2013;9(6):e1003572. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003572

64. Denham J, O’Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Changes in the leukocyte methylome and its effect on cardiovascular-related genes after exercise. Journal of Applied Physiology. 2015;118(4):475–88. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00878.2014

65. Kawamura T, Higuchi M, Radak Z, Taki Y. Exercise as a geroprotector: focusing on epigenetic aging. Aging. 2025;17(6):1–14. https://doi.org/10.18632/aging.206278

66. Maasar MF, Turner DC, Gorski PP, Seaborne RA, Strauss JA, Shepherd SO, et al. The comparative methylome and transcriptome after change of direction compared to straight line running exercise in human skeletal muscle. Frontiers in Physiology. 2021;12:619447. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.619447

67. D’Souza RF, Bjørnsen T, Zeng N, Aasen KMM, Raastad T, Cameron-Smith D, et al. MicroRNAs in muscle: Characterizing the powerlifter phenotype. Frontiers in Physiology. 2017;8:383. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00383

68. da Silva Rodrigues G, Noronha NY, Noma IHY, de Lima JGR, da Silva Sobrinho AC, de Souza Pinhel MA, et al. 14-Week exercise training modifies the DNA methylation levels at gene sites in non-Alzheimer’s disease women aged 50 to 70 years. Experimental Gerontology. 2024;186:112362. https://doi.org/10.1016/j.exger.2024.112362

69. Oxfeldt M, Dalgaard LB, Jørgensen EB, Johansen FT, Dalgaard EB, Ortenblad N, et al. Molecular markers of skeletal muscle hypertrophy following 10 wk of resistance training in oral contraceptive users and nonusers. Journal of Applied Physiology. 2020;129(6):1355–64. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00562.2020

70. Whitham M, Parker BL, Friedrichsen M, Hingst JR, Hjort M, Hughes WE, et al. Extracellular vesicles provide a means for tissue crosstalk during exercise. Cell Metabolism. 2018;27(1):237–51.e4. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.001

71. Frühbeis C, Helmig S, Tug S, Simon P, Krämer-Albers EM. Physical exercise induces rapid release of small extracellular vesicles into the circulation. Journal of Extracellular Vesicles. 2015;4:28239. https://doi.org/10.3402/jev.v4.28239

72. Lisi V, Senesi G, Bertola N, Pecoraro M, Bolis S, Gualerzi A, et al. Plasma-derived extracellular vesicles released after endurance exercise exert cardioprotective activity through the activation of antioxidant pathways. Redox Biology. 2023;63:102737. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102737

73. Kargl CK, Sterczala AJ, Santucci D, Congkright WR, Krajewski KT, Martin BJ, et al. Circulating extracellular vesicle characteristics differ between men and women following 12 weeks of concurrent exercise training. Physiological Reports. 2024;12(9):e16016. https://doi.org/10.14814/phy2.16016

74. Fliflet AM, Tan Y, Barnes TM, Vijayan AN, Choi SJ, Deutz MT, et al. Human plasma extracellular vesicles as an exercise mimetic to preserve skeletal muscle plasticity during disuse. NPJ Microgravity. 2026. https://doi.org/10.1038/s41526-026-00582-4

75. Silver JL, Alexander SE, Dillon HT, Lamon S, Wadley GD. Extracellular vesicular miRNA expression is not a proxy for skeletal muscle miRNA expression in males and females following acute, moderate intensity exercise. Physiological Reports. 2020;8(14):e14520. https://doi.org/10.14814/phy2.14520

76. Williams A, Wadsworth DD, Geetha T. Exercise, epigenetics, and body composition: molecular connections. Cells. 2025;14(19):1553. https://doi.org/10.3390/cells14191553

77. Dragčević D, Perinović Jozić H, Jozić T, Galić S. Athlete biological passport: longitudinal biomarkers and statistics in the fight against doping. Archives of Industrial Hygiene and Toxicology. 2024;75(1):24–31. https://doi.org/10.2478/aiht-2024-75-3793

78. Sessa F, Salerno M, Di Mizio G, Bertozzi G, Messina G, Tomaiuolo B, et al. Anabolic androgenic steroids: searching new molecular biomarkers. Frontiers in Pharmacology. 2018;9:1321. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01321

79. Durussel J, Haile DW, Mooses K, Daskalaki E, Beattie W, Mooses M, et al. Blood transcriptional signature of recombinant human erythropoietin administration and implications for antidoping strategies. Physiological Genomics. 2016;48(3):202–9. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00108.2015

80. Wilkin T, Hamilton NA, Cawley AT, Bhat S, Baoutina A. Towards a robust test to detect gene doping for anabolic enhancement in human athletes. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(5):2570. https://doi.org/10.3390/ijms25052570