Перспективы использования альфа-2-макроглобулина как противолучевого средства

Введение. Многообразие клинических проявлений лучевой болезни создает значительные сложности в разработке универсального средства профилактики и терапии радиационных поражений.

Цель. Оценка перспектив использования альфа-2-макроглобулина (α2-МГ) как противолучевого средства.

Обсуждение. Установлено, что существующие средства не позволяют одновременно реализовать несколько механизмов противолучевого действия, основным направлением является разработка комплексных рецептур. Однако многие радиопротекторы токсичны и имеют побочные эффекты, разнонаправленность их воздействия препятствует комплексному применению. Известно, что α2-МГ, помимо ингибирования протеиназ, задействован в обмене липидов и регуляции антиоксидантной системы, влияет на активность ферментов, связывает и транспортирует многие цитокины, воздействует на функции иммунокомпетентных клеток, контролирует развитие воспалительной реакции и процессы ремоделирования тканей. Опубликован ряд работ, подтверждающих, что α2-МГ является перспективным радиопротектором и основным компонентом врожденной радиозащиты.

Выводы. Препараты полифункциональных белков крови человека могут служить основой для разработки средств профилактики и лечения радиационных поражений. Введение α2-МГ в организм снижает летальность, защищает ДНК от повреждения, снижает уровень окислительного стресса, уменьшает выраженность лейкопении и тромбоцитопении, количество очагов некроза. Требуются дополнительные исследования радиозащитных свойств данного белка и оптимизация методов выделения из крови под производственные нужды.

1. Супотницкий МВ. Ядерная война так, как она выглядит. Вестник войск РХБ защиты. 2023;7(3):205–36. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2023-7-3-205-235

2. Indjic DR. Remediation of the areas contaminated by depleted uranium ammunition. Military Technical Courier. 2021;69(1):230–52. EDN: HFRRZX

3. Cheng C, Chen L, Guo K, Xie J, Shu Y, He S, et al. Progress of uranium-contaminated soil bioremediation technology. Journal of Environmental Radioactivity. 2022;241:106773. https://doi.org/10.1016/j.jenvrad.2021.106773

4. Гладких ВД, Баландин НВ, Башарин ВА, Беловолов АЮ, Гребенюк АН, Дружков АВ и др. Состояние и перспективы развития средств профилактики и лечения радиационных поражений. Ред. Гладких ВД. М.: Комментарий; 2017.

5. Гребенюк АН, Гладких ВД. Современное состояние и перспективы разработки лекарственных средств для профилактики и ранней терапии радиационных поражений. Радиационная Биология. Радиоэкология. 2019;59(2):132–49. https://doi.org/10.1134/S0869803119020085

6. Васин МВ. Препарат Б-190 (индралин) в свете истории формирования представлений о механизме действия радиопротекторов. Радиационная Биология. Радиоэкология. 2020;60(4):378–95. https://doi.org/10.31857/S0869803120040128

7. Zhang J, Li K, Zhang Q, Zhu Z, Huang G, Tian H. Polycysteine as a new type of radio-protector ameliorated tissue injury through inhibiting ferroptosis in mice. Cell Death and Disease. 2021;12(2):195. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03479-0

8. Hirano S, Ichikawa Y, Sato B, Yamamoto H, Takefuji Y, Satoh F. Molecular hydrogen as a potential clinically applicable radioprotective agent. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(9):4566. https://doi.org/10.3390/ijms22094566

9. Wang H, Ahn KS, Alharbi SA, Shair OH, Arfuso F, Sethi G, et al. Celastrol alleviates gamma irradiation-induced damage by modulating diverse inflammatory mediators. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(3):1084. https://doi.org/10.3390/ijms21031084

10. Гайнутдинов ТР, Рыжкин СА, Шавалиев РФ, Вагин КН, Курбангалеев ЯМ, Калимуллин ФХ и др. Оценка противорадиационной эффективности лечебного средства на основе Staphylococcus aureus. Медицина Экстремальных Ситуаций. 2024;6(2):67–75. https://doi.org/10.47183/mes.2024.023

11. Liu L, Liang Z, Ma S, Li L, Liu X. Radioprotective countermeasures for radiation injury (Review). Molecular Medicine Reports. 2023;27(3):66.

12. Petersen CM. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum level, alpha 2-macroglobuline receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology. Danish Medical Bulletin. 1993;40:409–46.

13. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin. Mod. Asp. Immunobiol. 2001;2:32–6.

14. Зорин НА, Зорина ВН. Сигнальная система макроглобулинов. Обзор литературы. Биомедицинская химия. 2012;58(4):400–10.

15. Зорина ВН, Зорин НА. Эволюция и механизмы реализации регуляторной системы белков семейства макроглобулинов. Успехи Современной Биологии. 2013;133(3):284–91. EDN: QYZWJN

16. Vandooren J, Itoh Y. Alpha-2-Macroglobulin in inflammation, immunity and infections. Frontiers in Immunology. 2021;12:803244. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.803244

17. Arimura Y, Funabiki H. Structural mechanics of the Alpha-2-Macroglobulin transformation. Journal of Molecular Biology. 2022;434(5):167413. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2021.167413

18. Зорина ВН, Евдокимова ЕА, Рейнюк ВЛ. Изучение возможности взаимодействия различных металлов с альфа-2-макроглобулином и другими белками крови человека in vitro. Медицина Экстремальных Ситуаций. 2023;25(2):105–11. https://doi.org/10.47183/mes.2023.011

19. Cáceres LC, Bonacci GR, Sánchez MC, Chiabrando GA. Activated α(2) macroglobulin induces matrix metalloproteinase 9 expression by low-density lipoprotein receptor-related protein 1 through MAPK-ERK1/2 and NF-κB activation in macrophage-derived cell lines. Journal of Cellular Biochemistry. 2010;111(3):607–17. https://doi.org/10.1002/jcb.22737

20. Chu CT, Howard GC, Misra UK, Pizzo SV. Alpha 2-macroglobulin: a sensor for proteolysis. Annals of the New York Academy of Sciences. 1994;737:291–307. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1994.tb44319.x

21. Hanna MG, Nettesheim P, Fisher WD, Peters LC, Francis MW. Serum alpha globulin fraction: survival-and-recovery effect in irradiated mice. Science. 1967;157(3795):1458–61.

22. Tunstall AM, James K. The effect of human alpha 2-macroglobulin on the restoration of humoral responsiveness in x-irradiated mice. Clinical and Experimental Immunology. 1975;21(1):173–80.

23. Терещенко ИП, Мурашова НС, Шальнова ГА. Способ получения вещества для лечения опухолей, лучевых поражений и токсикоинфекционных состояний. Патент Российской Федерации № 2042953; 1995 EDN: CJUSLD

24. Sevaljević L, Dobrić S, Bogojević D, Petrović M, Koricanać G, Vulović M, Kanazir D, Ribarac-Stepić N. The radioprotective activities of turpentine-induced inflammation and alpha2-macroglobulin: the effect of dexamethasone on the radioprotective efficacy of the inflammation. Journal of Radiation Research. 2003;44(1):59–67. https://doi.org/10.1269/jrr.44.59

25. Mihailović M, Milosević V, Grigorov I, Poznanović G, Ivanović-Matić S, Grdović N, et al. The radioprotective effect of alpha2-macroglobulin: a morphological study of rat liver. Medical Science Monitor. 2009;15(7):BR188–93.

26. Mihailović M, Dobrić S, Poznanović G, Petrović M, Uskoković A, Arambasić J, et al. The acute-phase protein alpha2-macroglobulin plays an important role in radioprotection in the rat. Shock. 2009;31(6):607–14. https://doi.org/10.1097/shk.0b013e31818bb625

27. Bogojević D, Poznanović G, Grdović N, Grigorov I, Vidaković M, Dinić S, et al. Administration of rat acute-phase protein alpha(2)-macroglobulin before total-body irradiation initiates cytoprotective mechanisms in the liver. Radiation and Environmental Biophysics. 2011;50(1):167–79. https://doi.org/10.1007/s00411-010-0331-z

28. Liu Y, Cao W, Kong X, Li J, Chen X, Ge Y, et al. Protective effects of alpha-2-macroglobulinon human bone marrow mesenchymal stem cells in radiation injury. Molecular Medicine Reports. 2018;18(5):4219–28. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9449

29. Huangfu C, Tang N, Yang X, Gong Z, Li J, Jia J, et al. Improvement of irradiation-induced fibroblast damage by alpha2-macroglobulin through alleviating mitochondrial dysfunction. Pharmaceutical Biology. 2022;60(1):1365–73. https://doi.org/10.1080/13880209.2022.2096077

30. Olbromski M, Mrozowska M, Piotrowska A, Kmiecik A, Smolarz B, Romanowicz H, et al. Prognostic significance of alpha-2-macrglobulin and low-density lipoprotein receptor-related protein-1 in various cancers. American Journal of Cancer Research. 2024;14(6):3036–58. https://doi.org/10.62347/VUJV9180

31. von Reibnitz D, Yorke ED, Oh JH, Apte AP, Yang J, Pham H, et al. Predictive modeling of thoracic radiotherapy toxicity and the potential role of serum alpha-2-macroglobulin. Frontiers in Oncology. 2020;10:1395. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01395

32. Chen X, Kong X, Zhang Z, Chen W, Chen J, Li H, et al. Alpha-2-macroglobulin as a radioprotective agent: a review. Clinical Journal of Cancer Research. 2014;26(5):611–21. https://doi.org/10.3978/j.issn.1000-9604.2014.09.04

33. Гупалова ТВ, Бормотова ЕА. Использование рекомбинантного белка, связывающего альбумин и иммуноглобулин G для целей протеомики. Патент Российской Федерации № 2758604; 2021. EDN: OINWVX

34. Sottrup-Jensen L. Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation. The Journal of Biological Chemistry. 1989;264(20):11539–42.

35. Sottrup-Jensen L, Stepanik TM, Kristensen T, Wierzbicki DM, Jones CM, Lønblad PB, et al. Primary structure of human alpha 2-macroglobulin. V. The complete structure. The Journal of Biological Chemistry. 1984;259(13):8318–27.

36. Kristensen T, Moestrup SK, Gliemann J, Bendtsen L, Sand O, Sottrup-Jensen L. Evidence that the newly cloned low-density-lipoprotein receptor related protein (LRP) is the alpha 2-macroglobulin receptor. FEBS Letters. 1990;276(1–2):151–5. https://doi.org/10.1016/0014-5793(90)80530-v

37. Sottrup-Jensen L, Petersen TE, Magnusson S. A thiol-ester in alpha 2-macroglobulin cleaved during proteinase complex formation. FEBS Letters. 1980;121(2):275–9. https://doi.org/10.1016/0014-5793(80)80361-9

38. Зорин НА, Жабин СГ, Чирикова ТС. Изменение а2-макроглобулинов в процессе эволюции. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1990;26(3):289.

39. Зорин НА, Жабин СГ, Белогорлова ТИ, Архипова СВ. Сравнительное изучение альфа-2-макроглобулина и ассоциированных с беременностью альфа2-гликопротеина и протеина А как возможных аналогов. Вопросы Медицинской Химии. 1991;37:48–50.

40. Дорофейков ВВ, Фрейдлин ТС, Щербак ИГ. Альфа-2-макроглобулин как главный цитокин-связывающий белок плазмы крови. Медицинская Иммунология. 1999;1(5):5–12.

41. Зорин НА, Жабин СГ. Способ выделения альфа-макроглобулина и альфа-гликопротеина, ассоциированного с беременностью, из плазмы крови. Патент Российской Федерации № RU 2000809; 1993. EDN: CTLDGH

42. Зорин НА, Зорина РМ, Зорина ВН. Получение препаратов a-макроглобулина с заданными свойствами. Гематология и Трансфузиология. 2000;5:20–1.

43. Huangfu C, Ma Y, Lv M, Jia J, Zhao X, Zhang J. Purification of alpha2-macroglobulin from Cohn Fraction IV by immobilized metal affinity chromatography: A promising method for the better utilization of plasma. Journal of Chromatography B. 2016;1025:68–75. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2016.05.013

44. Huangfu C, Zhao X, Lv M, Jia J, Zhu F, Wang R, et al. Inactivation of viruses during a new manufacturing process of alpha2-macroglobulin from Cohn Fraction IV by dry-heat treatment. Transfusion. 2016;56(9):2274–7. https://doi.org/10.1111/trf.13714